Synthèse stéréosélective de pipéridines et de pipéridine-2-ones disubstituées à partir de l'acide (S)-pyroglutamique

par Olivier Calvez

Thèse de doctorat en Chimie

Sous la direction de Nicole Langlois.

Soutenue en 2001

à Paris 11 .


  • Résumé

    La synthèse de plusieurs pipéridines polysubstituées énantiomériquement pures est réalisée à partir de l'acide (S)-pyroglutamique comme source de chiralité. La première partie est consacrée à la synthèse stéréosélective de (2S,3S)-3-hydroxy-2-phénylpipéridines de configuration relative cis, précurseurs d'antagonistes non peptidiques des récepteurs de la substance P. Les étapes clés sont la préparation d'un amide de Weinreb, inconnu jusqu'alors, ainsi qu'une extension de cycle de 5 à 6 chaînons par l'ouverture régiosélective d'un ion aziridinium. Dans une seconde partie, l'addition conjuguée diastéréosélective de N-nucléophiles à un γ-lactame α,β-éthylénique permet d'accéder à des 4-aminopyrrolidine-2-ones. Leur conversion en 4,5-diamino-pipéridine-2-ones cis, précurseurs potentiels d'analogues azotés de pseudodistomines est étudiée. Pour cela deux voies de synthèse sont exploitées : l'ouverture du cycle lactamique par la O-benzylhydroxylamine suivie d'une cyclisation par une réaction intramoléculaire de Mitsunobu et une transamidation intramoléculaire.

  • Titre traduit

    Stereoselective synthesis of disubstituted piperidines and piperidin-2-ones from (S)-pyroglutamic acid


  • Résumé

    Enantiopure polysubstituted piperidines were prepared from the chiral pool by using (S)-pyroglutamic acid. The first part is devoted to stereoselective synthesis of cis (2S,3S)-3-hydroxy-2-phenylpiperidines, non-peptide antagonist precursors of substance P receptors. The key are a preparation of a novel Weinreb amide and a ring expansion of a 5-membered to 6-membered ring by regioselective opening of aziridinium ion. In the second part, diasteroselective conjugate addition of N-nucleophiles to α,β-ethylenic γ-lactams leads to 4-aminopyrrolidin-2-ones. The conversion to cis 4,5-diamino-piperidin-2-ones, potential precursors of nitrogen analogs of pseudodistomins, was studied. Therefore, two routes were exploited : an opening of a g-lactam with O-benzyhydroxylamine, followed by an intramolecular Mitsonubu reaction, and an intramolecular transamidation.

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Informations

  • Détails : 172 p.
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Notes bibliogr.

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  • Bibliothèque : Université Paris-Sud (Orsay, Essonne). Service Commun de la Documentation. Section Sciences.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : M/Wg ORSA(2001)272
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