Initiation de l'inactivation du chromosome x : etude des elements regulateurs dxpas34 et xce

par MARINE PRISSETTE

Thèse de doctorat en Sciences biologiques fondamentales et appliquées

Sous la direction de PHILIP AVNER.

Soutenue en 2001

à PARIS 11, ORSAY .

    mots clés mots clés


  • Résumé

    L'inactivation du chromosome x, processus de compensation de dose rencontre chez les mammiferes, consiste en l'extinction transcriptionnelle de la plupart des genes d'un des deux chromosomes x chez la femelle. Sa mise en place requiert la presence en cis du centre d'inactivation xic, ou differents elements intervenant dans l'initiation du processus ont ete identifies. Le gene xist, essentiel a l'initiation, produit un long transcrit non codant exprime exclusivement a partir du chromosome x inactif et qui le decore dans les tissus somatiques de la femelle. L'element xce affecte d'une maniere inconnue le choix du chromosome x a inactiver. Dxpas34, situe a 15 kb en 3 de xist, est un minisatellite riche en cg, hypermethyle sur le chromosome x actif et associe au site majeur d'initiation du gene tsix, un long transcrit non codant antisens a xist. Le premier objectif de ce travail etait d'etudier le role de la methylation de dxpas34 dans le processus d'inactivation et le lien potentiel entre le niveau de methylation de dxpas34 et l'allele d'xce present en cis. Par une approche systematique, nous avons observe une mise en place tardive de la methylation de dxpas34, qui ne constitue donc pas l'empreinte parentale des genes xist et tsix lors de l'inactivation soumise a l'empreinte parentale dans les tissus extra-embryonnaires. Elle pourrait cependant intervenir lors de l'inactivation aleatoire dans l'embryon. De plus, xce ne semble pas controler directement la methylation de dxpas34. Le deuxieme objectif etait de caracteriser au niveau moleculaire xce. Nous avons engage une approche de genetique inverse basee sur la localisation fine de xce. L'analyse genetique de souris recombinantes, puis l'obtention de la sequence primaire de l'intervalle candidat, suggere que xce se situe au niveau d'une region de 500 pb, localisee a 150 kb en aval du gene xist, dont nous testons actuellement la fonction. Enfin, pour identifier de nouveaux elements au sein du xic impliques dans l'initiation de l'inactivation, nous avons adopte une approche de genomique comparative et sequence 714 kb du xic murin, ainsi que 233 kb centres autour de xist chez le bovin. L'analyse in silico et in vitro de ces sequences et de la sequence humaine, a permis d'etablir la premiere carte precise et annotee du xic/xic. Celui-ci est aujourd'hui constitue de 10 genes dont trois nouvellement identifies : cnbp2, jpx, et ppnx, ainsi que d'autres elements en cours d'etude.


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Informations

  • Détails : 190 p.
  • Annexes : 123 ref.

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  • Bibliothèque : Université Paris-Sud (Orsay, Essonne). Service Commun de la Documentation. Section Sciences.
  • Disponible pour le PEB
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