Structures quadruplexes de sequences telomeriques : etudes structurales et pontages a l'aide de complexes du platine(ii)

par SOPHIE REDON

Thèse de doctorat en Sciences biologiques fondamentales et appliquées

Sous la direction de Jean-Claude Chottard.

Soutenue en 2001

à Paris 11 .

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  • Résumé

    L'adn telomerique simple-brin riche en guanines (g), situe aux extremites des chromosomes, adopte in vitro et en presence de cations monovalents, des structures quadruplexes qui correspondent a des empilements de quartets de g. Ces structures inhibent la telomerase, une enzyme active dans la plupart des cellules cancereuses et responsable de leur immortalisation. Le but etait de figer avec des complexes du platine(ii) des structures quadruplexes de tetrahymena (t 2g 4) 4 et humaines (t 2)ag 3(t 2ag 3) 3 en pontant deux purines. Le complexe monofonctionnel pt(nh 3) 3(h 2o)(no 3) 2 est une sonde des sites nucleophiles accessibles des quadruplexes. Pour une sequence, le meme repliement est adopte quel que soit le cation et la stabilite de sa structure depend du cation : k +na +>li + et de la presence ou non d'adenines (a). Pour (t 2g 4) 4, les cations structurent les extremites mais pas pour (t 2)ag 3(t 2ag 3) 3 car les a s'empilent au dessus des quartets de g exterieurs. Les sites de platination sont donc fonction de la sequence : seules les g non impliquees dans les quartets de g sont accessibles au platine pour (t 2g 4) 4 alors que pour (t 2)ag 3(t 2ag 3) 3 2 a sur 4 et certaines g impliquees dans les quartets de g exterieurs sont platinees. Le complexe antitumoral difonctionnel cisplatine cis-pt(nh 3) 2(h 2o) 2(no 3) 2 et son isomere trans, sont capables de ponter des purines en formant des chelates aux extremites des structures. Les resultats de platination ont ete completes par des simulations par dynamique moleculaire des structures de (t 2g 4) 4 in vacuo et de (t 2)ag 3(t 2ag 3) 3 en solvant implicite. Les complexes dinucleaires derives du bis-(2,2:6, 2-terpyridine)platine(ii) et le trans-ptcl(nh 3) 2 2h 2n(ch 2) 2nh 2cl 2, capables de former des ponts a longue distance, forment des ponts differents de ceux obtenus avec les complexes mononucleaires. Les quadruplexes pontes ont ete testes pour leur reconnaissance par une proteine telomerique trf2 et des tests d'activite telomerase ont ete tentes.


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Informations

  • Détails : 223 p.
  • Annexes : 386 ref.

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  • Bibliothèque : Université Paris-Sud (Orsay, Essonne). Service Commun de la Documentation. Section Sciences.
  • Disponible pour le PEB
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