Etudes structurales des interactions anticorps-antigene de la region pres du virus de l'hepatite b (vhb)

par Juan Carlos Pizarro

Thèse de doctorat en Sciences biologiques fondamentales et appliquées

Sous la direction de Graham Bentley.

Soutenue en 2001

à Paris 11 .

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  • Résumé

    L'hepatite b est un grave probleme de sante publique dans le monde et demeure la cause principale de cancer de foie, en depit de l'existence d'un vaccin. Les etudes concernant les relations structurales existant entre le virus de l'hepatite b (vhb) et le systeme immunitaire, peuvent aider au developpement de nouveaux agents therapeutiques ou a la conception de nouveaux vaccins. Dans cette these, l'interet est porte sur l'etude des interactions anticorps-antigene entre une serie d'anticorps monoclonaux et les proteines de l'enveloppe virale, celles-ci etant une cible preferentielle du systeme immunitaire de l'hote. Nous disposions de quatre anticorps monoclonaux, deux diriges contre la region pres1 (5a19 et f35. 25) et deux anti-pres2 (g1/c1 et e8/h1). La structure tridimensionnelle de l'anticorps 5a19 a ete determinee a 2,6a de resolution par diffraction des rayons x, dans le cas de f35. 25 la modelisation du site de reconnaissance a ete realisee. En outre, la definition de l'epitope minimal reconnu par ces anticorps a ete realise a l'aide de peptides synthetiques, et la determination des residus cles. Les constantes cinetiques des anticorps ont ete egalement determinees par resonance plasmonique de surface. Dans le cas des anti-pres2, les anticorps partagent le meme epitope, puisqu'ils sont issus des meme lignees germinales. Des experiences de resonance plasmonique de surface ont ete entreprises afin de caracteriser la cinetique d'interaction de ces anticorps, avec des hybrides de la proteine liant le maltose de chez escherichia coli portant des portions de pres2. Les anticorps ont montre des affinites differentes en fonction du site d'insertion et de la longueur de l'insert. Exploitant les connaissances structurales de ces hybrides, nous nous sommes engages dans des calculs d'amarrage moleculaire, afin de proposer un modele structural d'interaction de la region pres2 avec ces anticorps monoclonaux.


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Informations

  • Détails : 182 p.
  • Annexes : 262 ref.

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  • Bibliothèque : Université Paris-Sud (Orsay, Essonne). Service Commun de la Documentation. Section Sciences.
  • Disponible pour le PEB
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