Effets d'une depolarisation chronique sur le developpement et la survie des neurones dopaminergiques du mesencephale : modulation par des antagonistes de la transmission glutamatergique

par AICHA DOUHOU

Thèse de doctorat en Sciences médicales

Sous la direction de RITA RAISMAN VOZARI.

Soutenue en 2001

à Paris 11 .

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  • Résumé

    Afin de mieux comprendre les mecanismes conduisant a la perte des neurones dopaminergiques dans la maladie de parkinson et de tenter d'en prevenir les effets, nous avons utilise un modele de degenerescence spontanee et progressive de ces neurones, la souris mutante weaver. Chez cet animal, la perte neuronale resulterait d'une depolarisation chronique, consequence de la mutation ponctuelle du canal potassique girk2, en association avec des phenomenes excitotoxiques. Apres avoir caracterise la topographie et la cinetique de degenerescence des neurones dopaminergiques dans ce modele, nous avons mis en evidence deux types de mort cellulaire, l'un apoptotique et l'autre autophagique. De maniere plus originale, nous avons montre une augmentation du nombre d'astrocytes gfap+ parallelement a la degenerescence des neurones dopaminergiques dans la snpc des souris weaver. Ces astrocytes sont egalement retrouves dans la vta, ou ces neurones ne degenerent pas. Ensuite, nous avons mime les effets de la mutation weaver dans un modele de culture de mesencephale de rat dans lequel les neurones dopaminergiques ont ete soumis a une depolarisation chronique par augmentation des niveaux de potassium extracellulaire. Grace a ce modele, nous avons montre que cette depolarisation exercait un effet deletere, medie par les recepteurs nmda, qui pouvait etre prevenu par inhibition des recepteurs ionotropiques au glutamate par des antagonistes specifiques. Dans ces conditions, la depolarisation chronique induit des effets trophiques resultants d'une augmentation moderee de la concentration intracellulaire de calcium. Enfin, le traitement des souris weaver par le riluzole, un antagoniste glutamatergique atypique, induit un important bourgeonnement des terminaisons dopaminergiques dans le striatum et une augmentation de l'expression de la th et de la dat dans les neurones dopaminergiques, ce qui peut temoigner d'une recuperation de l'activite electrique normale. En conclusion, ce travail a permis de mieux comprendre un des mecanismes pouvant etre implique dans les evenements excitotoxiques conduisant a la degenerescence des neurones dopaminergiques. De plus, il devrait permettre de developper des strategies therapeutiques pour la maladie de parkinson, basees sur l'utilisation d'antagonistes des recepteurs glutamatergiques.


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Informations

  • Détails : 198 p.
  • Annexes : 362 ref.

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