Etudes structurales des domaines sh3 presentant des modes d'interaction inconventionnels

par ALICE DOUANGAMATH

Thèse de doctorat en Sciences biologiques fondamentales et appliquées

Sous la direction de MATTHIAS WILMANNS.

Soutenue en 2001

à PARIS 11, ORSAY .

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  • Résumé

    Les domaines sh3 (src homology 3), composes d'environ 60 acides amines, sont des modules d'interactions proteines-proteines impliques dans de nombreux processus biologiques. Un effort intensif a permis de caracteriser les complexes de certains domaines sh3 avec leurs ligands dont la sequence primaire contient le motif canonique pxxp. Des resultats recents ont demontre que le mode d'interaction des domaines sh3 est beaucoup plus varie qu'il ne l'etait suppose jusqu'ici. Au debut de la presente etude, il n'existait que peu de donnees crystallographiques au sujet de ces nouveaux types d'interaction. Afin de combler cette lacune nous avons choisi d'etudier les domaines sh3 de deux proteines, pex13p et abp1p. La structure de pex13psh3 a ete determinee par la technique de diffraction anomale a plusieurs longueurs d'ondes (multiple anomalous diffraction : mad) a une resolution de 2. 9 a. Elle revele la presence de deux sites d'interaction differents pour les deux ligands de pex13p : pex14p et pex5p. Pex14p contient dans sa sequence primaire le motif pxxp et a ete modelise dans le site d'interaction du motif pxxp. Le site d'interaction de pex5p est localise dans une cavite hydrophobe entre les boucles rt et n-src. Le domaine sh3 de pex13p interagit avec le motif wxxxf od pex5p qui adopte une conformation en helice alpha. Une barriere creee par des extensions des deux boucles rt et n-src separe les deux sites d'interaction. La structure de abp1p(sh3) a ete resolue par remplacement moleculaire a haute resolution (1. 3 a) ce qui a permis une determination precise d'un modele moleculaire qui pourra servir de base dans des etudes ulterieures des domaines sh3. De plus, la representation de la charge electrostatique nette a la surface de ce domaine indique la presence d'une region de charge negative formee par trois residus acides. Cette zone est localisee en dehors du site d'interaction pour le motif pxxp et aux antipodes de la region de specificite. Il est interessant de remarquer que ces trois residus sont hautement conserves dans la sequence primaire d'autres domaines sh3 mais ne le sont pas dans le cas present. Cette etude par diffraction des rayons x a revele des particularites dans les types d'interaction des domaines sh3 presentes. Ceci suggere une grande adaptabilite des domaines sh3 pour reconnaitre specifiquement leurs ligands.

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Informations

  • Détails : 124 p.
  • Annexes : 167 ref.

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Université Paris-Sud (Orsay, Essonne). Service Commun de la Documentation. Section Sciences.
  • Disponible pour le PEB
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