Nouveaux inhibiteurs des phosphoglucose isomerases et structure cristalline d'un complexe enzyme-inhibiteur : vers l'elucidation du mecanisme d'isomerisation

par RENAUD HARDRE

Thèse de doctorat en Sciences biologiques fondamentales et appliquées

Sous la direction de ALAIN GAUDEMER.

Soutenue en 2001

à PARIS 11, ORSAY .

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  • Résumé

    La phosphoglucose isomerase (pgi) est une enzyme catalysant l'isomerisation reversible entre le 6-phosphate-d-glucose et le 6-phosphate-d-fructose. Elle est impliquee dans differentes voies metaboliques telles que la glycolyse, la gluconeogenese, la voie des pentose-phosphate la reaction est supposee impliquer un intermediaire de haute energie (ihe) de type 1,2-cis-enediol et/ou 1,2-cis-enediolate. La synthese de nouveaux et puissants inhibiteurs de la pgi a ete realisee grace a une strategie evitant les longues etapes de protection et de deprotection. Un nouveau synthon est egalement decrit, autorisant la synthese d'autres molecules interessantes des points de vue biochimique et biologique. Les proprietes inhibitrices des produits synthetises ont ete evaluees sur les pgi de levure, de muscle de lapin, de bacillus stearothermophilus et de trypanosoma brucei, un agent pathogene de l'homme. L'acide 5-phosphate-d-arabinonhydroxamique apparait comme etant le plus puissant inhibiteur de pgi rapporte a ce jour. L'ensemble des resultats obtenus suggerent fortement que le mecanisme enzymatique procede par un ihe charge negativement, sans passer par un etat de transition neutre. L'effet de ces inhibiteurs sur la croissance de t. Brucei et l. Mexicana en culture in vitro est rapporte. Malheureusement, les resultats obtenus sont decevants car aucune importante activite antiparasitaire n'a pu etre observee. La structure 3d resolue a 1,9a de la pgi complexee avec un de ses inhibiteurs analogue de l'ihe, le 5-phosphate-d-arabinonate, est decrite. Celle-ci permet de tirer des conclusions sur les details du mecanisme catalytique. Pour la premiere fois, la base catalytique impliquee dans l'abstraction et le transfert du proton au cours de la catalyse a pu etre identifiee. Aussi est-il propose un nouveau mecanisme pour la reaction d'isomerisation.


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Informations

  • Détails : 167 p.
  • Annexes : 200 ref.

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  • Bibliothèque : Université Paris-Sud (Orsay, Essonne). Service Commun de la Documentation. Section Sciences.
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