Etude des mecanismes impliques dans la resistance a l'apoptose dans les cellules de sarcome d'ewing

par DELPHINE JAVELAUD

Thèse de doctorat en Sciences médicales

Sous la direction de FRANCOISE BESANCON.

Soutenue en 2001

à PARIS 11, ORSAY .

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  • Résumé

    Le sarcome d'ewing est une tumeur osseuse de l'enfant et l'adolescent. Son traitement actuel fait appel a la chimiotherapie, la chirurgie et la radiotherapie. Comme l'apoptose est le mecanisme principal par lequel la radiotherapie et la chimiotherapie tuent les cellules tumorales, l'identification de mecanismes pouvant bloquer le processus apoptotique dans le sarcome d'ewing pourrait permettre de proposer de nouvelles cibles therapeutiques afin d'ameliorer le traitement de ce sarcome. Le facteur de transcription nf-kb peut inhiber la sensibilite des cellules a l'apoptose. Or, ce facteur peut etre active par la chimiotherapie et la radiotherapie ainsi que par les cytokines secretees par les leucocytes infiltrant les tumeurs. Nous avons donc etudie les consequences de l'activation de nf-kb sur la sensibilite a l'apoptose des cellules de sarcome d'ewing. Pour cela, nous avons genere des clones cellulaires exprimant constitutivement un dominant negatif de nf-kb. Nous avons demontre que nf-kb a une activite anti-apoptotique dans les cellules de tumeurs d'ewing et nous avons identifie la proteine p21 w a f 1 comme un nouveau mediateur de l'activite anti-apoptotique de nf-kb en reponse au tnf. Nous avons montre egalement que lors d'un traitement par le tnf, l'activation de nf-kb est responsable du caractere transitoire de l'activation de la mapkinase jnk. Puisque l'activation prolongee de cette kinase est pro-apoptotique, notre observation suggere que l'inactivation rapide de jnk par nf-kb constitue un mecanisme anti-apoptotique, induit par ce facteur de transcription. Enfin, nous avons montre que nf-kb etait implique dans la tumorigenicite des cellules de sarcome d'ewing. En effet, la reduction de l'activite constitutive de nf-kb altere considerablement le developpement tumoral des cellules injectees dans des souris nude. L'ensemble de ces resultats suggere que l'adjonction d'inhibiteurs de nf-kb aux therapies antitumorales ameliorerait le traitement des sarcomes d'ewing.

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Informations

  • Détails : 169 p.
  • Annexes : 401 ref.

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Université Paris-Sud (Orsay, Essonne). Service Commun de la Documentation. Section Sciences.
  • Disponible pour le PEB
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