Inhibiteurs de la phospholipase A2 recombinante humaine : synthèse, analyses spectroscopiques : relations structure-activité

par Latifa Boukli-Hacène

Thèse de doctorat en Méthodes spectroscopiques

Sous la direction de Françoise Heymans.

Soutenue en 2001

à Paris 7 .


  • Résumé

    Suite à une lésion, l'organisme s'adapte puis se défend, il s'agit de la réaction inflammatoire. Ce processus est donc bénéfique mais peut générer des complications sévères et incontrôlables; c'est le cas des pathologies inflammatoires. Nous citerons l'asthme, l'allergie et le choc septique. Bien que l'on ne connaisse pas entièrement son rôle dans le processus inflammatoire, la snpPLA₂ apparaît comme une cible certaine puisqu'elle est présente à des taux très élevés dans les liquides biologiques issus de foyers inflammatoires. De ce fait son inhibition représente une alternative thérapeutique très intéressante aux antiinflammatoires classiques. C'est dans cet esprit que notre laboratoire conçoit et développe de nouvelles séries de molécules et les travaux antérieurs nous ont amenés au choix des structures décrites. Le cycle oxadiazolone, important pour l'activité anti-PLA₂ et surtout pour la spécificité d'action sur la PLA₂ de groupe II impliquée dans le processus inflammatoire, est ici porté par un squelette pipérazinique. Le dosage fluorimétrique de l'activité enzymatique in vitro a révélé que nos composés inhibent de façon spécifique la PLA₂ de groupe II avec des CI₅₀ allant jusqu'à 0,1 ? M. Des modifications autour de la pipérazine ont permis d'améliorer cette activité sans toucher à la spécificité. Une étude spectrophotométrique a permis de vérifier le caractère réel de l'inhibition. Pour le moment, l'étude pharmacologique montre que deux de nos composés sont actifs in vivo par les deux voies d'administration (p. O et i. P) sur l'oedème à la carragénine chez le rat et les résultats encourageants prouvent l'efficacité de la stratégie de "drug design" suivie.

  • Titre traduit

    Inhibitors of group IIA secretory phospholipase A2 : synthesis, spectroscopic analysis : structure-activity relationships


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Informations

  • Détails : 1 vol. ([XII]-174 f.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. f. 163-174

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Université Paris Diderot - Paris 7. Service commun de la documentation. Bibliothèque Universitaire des Grands Moulins.
  • Consultable sur place dans l'établissement demandeur
  • Cote : TS (2001) 266
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