Role des facteurs de transcription mitf, tfe3 et sox10 dans la regulation de melanogenese

par CAROLE VERASTEGUI

Thèse de doctorat en Sciences médicales

Sous la direction de Robert Ballotti.

Soutenue en 2001

à Paris 7 .

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  • Résumé

    Mitf est un facteur de transcription de la famille bhlh-lz qui joue un role majeur dans la survie, et le developpement des melanocytes. Mitf est implique dans la regulation de la melanogenese car l'expression de mitf est stimulee par l'msh via une augmentation d'ampc intracellulaire et l'activation de la pka. Mitf se fixe alors sur les promoteurs des enzymes de la melanogenese et augmente l'expression de la tyrosinase, trypl et dct. Bien que mitf soit consideree comme le master gene de la differenciation melanocytaire, certaines observations permettent d'emettre l'hypothese de l'existence d'une ou plusieurs proteines qui agiraient en association avec mitf pour controler l'expression des enzymes de la melanogenese. Tout d'abord, nous avons etudie le role de tfe3, un facteur ubiquiste tres homologue a mitf qui est capable de former des hetero-dimeres avec mitf. Nous avons montre que tfe3 se fixe sur les promoteurs de tyr et de tyrpl et augmente l'expression transcriptionnelle de ces promoteurs, suggerant que tfe3 pourrait etre implique dans regulation de la differenciation melanocytaire. Dans une seconde partie, nous avons etudie le role du facteur de transcription de la famille sry appele sox10 dans la regulation de l'expression de mitf. Des mutations sur sox10 ont ete impliquees dans le syndrome de waardenburg type iv (sw4) qui est caracterise par une hypo-pigmentation, une surdite et un megacolon. Ces observations suggerent que sox10 peut jouer un role dans le developpement precoce des melanocytes. Nous avons montre que sox10 reconnait au moins deux sites sur le promoteur mitf et qu'il stimule fortement l'activite de ce promoteur. De plus, nous avons montre que des mutants de sox10 correspondant aux mutations retrouvees chez les patients sont incapables de stimuler l'activite du promoteur mitf. Ces resultats montrent une relation epistatique entre sox10 et mitf et permettent de comprendre les defauts pigmentaires retrouves chez les patients atteints du sw4.


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Informations

  • Détails : 113 p.
  • Annexes : 266 ref.

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