Role des inhibiteurs du cycle cellulaire dans la regulation des stades precoces de l'hematopoiese. Implication du tgf-beta1 et de p21 dans les mecanismes qui controlent le maintien en quiescence des progeniteurs hematopoietiques primitifs humains

par KARIM DUCOS

Thèse de doctorat en Sciences biologiques fondamentales et appliquées

Sous la direction de JACQUES HATZFELD.

Soutenue en 2001

à Paris 7 .

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  • Résumé

    Les cellules souches hematopoietiques humaines sont la plupart du temps au repos, en phase g0/g1 du cycle cellulaire, mais possedent neanmoins un potentiel de proliferation et de differenciation tres important. Des donnees cellulaires et moleculaires montrent que le tgf-1 joue un role capital dans l'inhibition de l'activite mitotique de ces cellules. Notre laboratoire a montre que l'utilisation in vitro d'un anticorps anti-tgf- entraine la mise en cycle de ces cellules et revele des cellules tres immatures multipotentes, particulierement sensibles au tgf-1. Nous nommons ces cellules hpp-q pour high proliferative potential-quiescent cells. Les cellules hematopoietiques primitives sont des cibles de choix pour la therapie genique. En effet, un faible nombre de ces cellules peut potentiellement generer un grand nombre de cellules hematopoietiques differenciees portant et exprimant un gene exogene. Nous montrons que lors d'une infection retrovirale, ces cellules primitives expriment fortement et de maniere transitoire du tgf-1 endogene, empechant ainsi leur proliferation en culture in vitro. Nous proposons donc de bloquer l'effet anti-proliferatif du tgf-1 et d'utiliser le test hpp-q, test de culture clonale, pour reveler et quantifier rapidement, en 2 semaines, des cellules multipotentes ayant integre le transgene. Afin de mieux comprendre les mecanismes impliques lors de la reponse anti-proliferative du tgf-1 dans les cellules immatures hematopoietiques, nous avons etudie la modulation de l'expression de proteines qui controlent le cycle cellulaire. Nous montrons notamment que des sous-populations de cellules tres immatures (cd34 + cd38 -) expriment les arnm d'inhibiteurs de la phase g0/g1, tels que p27, ou p16. De plus, nous avons mis en evidence par hybridation in situ, que l'arnm de p21, inhibiteur de la famille cip/kip, est regule par du tgf-1 endogene dans des progeniteurs hematopoietiques cd34 +. P21 intervient donc dans la voie de signalisation du tgf-1 lors de la regulation des stades precoces de l'hematopoiese.


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Informations

  • Détails : 182 p.
  • Annexes : 349 ref.

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  • Bibliothèque : Université Paris Diderot - Paris 7. Service commun de la documentation. Bibliothèque Universitaire des Grands Moulins.
  • Accessible pour le PEB
  • Cote : TS2001
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