Recherche de mutations dans le gene jagged1, responsable du syndrome d'alagille et etude de son profil d'expression au cours de l'embryogenese humaine normale

par CECILE CROSNIER

Thèse de doctorat en Sciences médicales

Sous la direction de MICHELE MEUNIER ROTIVAL.

Soutenue en 2001

à Paris 7 .

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  • Résumé

    Des modifications de certaines proteines de la voie de signalisation de notch, impliquee dans le developpement, provoquent des pathologies humaines. Parmi celles-ci, le syndrome d'alagille (mim118450), associant 5 elements majeurs affectant le foie, le cur, les vertebres, l'il et le visage, est du a des mutations du gene jagged1, codant un ligand des recepteurs notch. Une grande variabilite phenotypique et de nombreux elements associes affectant d'autres organes sont observes. La recherche de mutations a ete effectuee pour 150 patients, permettant l'identification de 92 mutations de jagged1 dont 84 differentes. L'analyse de ces mutations montre une absence de correlation genotype-phenotype. Toutes les mutations sont localisees dans la partie du gene correspondant au domaine extracellulaire de la proteine et sont surtout des mutations non-sens. Cependant, des mutations faux-sens, jusqu'alors peu decrites, ont ete identifiees. L'etude de la transmission demontre le caractere sporadique de la maladie (70% de mutations de novo). Par ailleurs, l'expression du gene jagged1 au cours de l'embryogenese humaine normale a ete etudiee par hybridation in situ. Jagged1 est tres fortement exprime dans le systeme cardiovasculaire, suggerant que certains elements du syndrome (en particulier hepatiques et vertebraux) sont dus a des atteintes ischemiques. Hormis le systeme nerveux, une correlation a ete montree entre les territoires d'expression de jagged1 et les elements majeurs et mineurs du syndrome. Ces resultats et l'observation frequente d'une atteinte renale chez les patients conduisent a redefinir le syndrome en considerant l'atteinte renale comme le sixieme element majeur et en prenant en compte les elements associes dans le diagnostic. Differentes hypotheses concernant les mecanismes physiopathologiques responsables du syndrome sont abordees dans la discussion.

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Informations

  • Détails : 171 p.
  • Annexes : 303 ref.

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  • Bibliothèque : Université Paris Diderot - Paris 7. Service commun de la documentation. Bibliothèque Universitaire des Grands Moulins.
  • Accessible pour le PEB
  • Cote : TS2001
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