Les cellules dendritiques a l'interface de l'immunite antitumorale innee et acquise : regulation des fonctions cellulaires nk, secretion d'exosomes et presentation croisee d'antigenes tumoraux

par ANNE LOZIER

Thèse de doctorat en Sciences médicales

Sous la direction de Laurence Zitvogel.

Soutenue en 2001

à Paris 7 .

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  • Résumé

    Les cellules dendritiques (cd) sont les cellules presentatrices d'antigene (cpa) cles pour l'induction de reponses immunitaires t naives in vitro et in vivo conduisant a des effets antitumoraux. Cependant, le substratum biologique pour comprendre l'efficacite fonctionnelle des cd est mal connu. Les objectifs de cette these etaient de determiner le role des cd en immunotherapie antitumorale. Nous montrons, dans un modele de tumeur negative pour les molecules du cmh de classe i (cmh i), suite a l'administration in vivo de flt3-ligand, que les cd sont capables d'induire une reponse antitumorale dont les cellules effectrices sont les cellules nk. Celles-ci sont activees directement in vitro par les cd via un contact cellulaire. D'autre part, des cd humaines et murines, ainsi que des lignees tumorales sont capables de secreter des petites vesicules, appelees exosomes. Ceux-ci ont une composition proteique particuliere par rapport a la cellule productrice. Nous montrons que les cd peuvent, par l'intermediaire des exosomes, transferer des complexes cmh i-peptides fonctionnels a d'autres cpa, permettant ainsi le declenchement de la stimulation des lymphocytes t cd8 + in vitro et in vivo, ainsi que des effets antitumoraux. Nous montrons que la presentation croisee d'antigenes (ag) tumoraux est possible par le transfert a une cd des complexes cmh i-peptides exprimes sur les exosomes derives de cellules tumorales (tex), ainsi que par les ag tumoraux qu'ils contiennent. L'injection de tex permet l'induction de regressions tumorales dependantes des lymphocytes t, au dela des barrieres d'histocompatibilite et d'histologie des tumeurs. Les cd se positionnent ainsi a l'interface entre immunites innee et acquise. Les exosomes representent

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  • Détails : 184 p.
  • Annexes : 281 ref.

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