Role et regulation du systeme telomeres/telomerase dans les cellules normales et son interet pour la detection des cellules tumorales

• Auteur / Autrice : LAURENT GAUTHIER
• Direction : François Boussin
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences biologiques fondamentales et appliquées
• Date : Soutenance en 2001
• Etablissement(s) : Paris 7

Résumé

Le raccourcissement des telomeres, les extremites des chromosomes eucaryotes, au cours des divisions cellulaires, represente une veritable horloge mitotique limitant les capacites de proliferation cellulaire. Les telomeres peuvent etre rallonges par une enzyme specifique, la telomerase. Elle est exprimee dans certaines cellules normales ayant des capacites proliferatives importantes et dans la majorite des cancers. Dans un premier temps, grace a la mesure de la longueur des telomeres dans les populations lymphocytaires sanguines, nous avons mis en evidence les dynamiques complexes de renouvellement cellulaire se produisant au cours de l'infection a vih. L'intensite des raccourcissements telomeriques dans ces populations cellulaires pourtant capables d'exprimer la telomerase suggere l'implication de la senescence replicative dans la physiopathologie du sida. Dans une seconde partie de notre travail, nous avons cherche a etudier l'expression de la telomerase au cours du developpement cerebral murin. Son expression in vivo est maximale au pic de neurogenese et diminue progressivement avec la maturation cerebrale. A l'aide de cultures primaires de cellules corticales, nous avons identifie les precurseurs nerveux comme la principale source de telomerase. L'etude des effets des facteurs de croissance (fgf2, egf) ou de l'exposition a des radiations ionisantes a revele l'existence de mecanismes de regulation complexes, a la fois transcriptionnels et post-transcriptionnels. Nos resultats suggerent un role plus direct de la telomerase que la stricte prevention de la senescence replicative dans ces cellules en intervenant dans certains processus controlant les etapes de proliferation et de differenciation. Pour finir, nous avons cherche a utiliser la telomerase pour detecter les cellules tumorales circulantes dans le sang peripherique de patients atteints de cancers, en s'affranchissant du probleme de son expression dans les lymphocytes normaux. Ce protocole sensible et specifique pourrait representer un outil diagnostic et pronostic important pour de nombreux cancers.