Apoptose lymphocytaire au cours de l'infection par le vih-1. Contribution des recepteurs de mort cellulaire et influence des therapies anti-retrovirales

par LUZIA MARIA DE OLIVEIRA PINTO

Thèse de doctorat en Sciences médicales

Sous la direction de Marie-Lise Gougeon.

Soutenue en 2001

à Paris 6 .

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  • Résumé

    Les mecanismes contribuant a la depletion des lymphocytes t cd4 au cours de l'infection par le vih ne sont pas entierement elucides. Parmi ceux-ci, la deregulation des processus physiologique de mort lymphocytaire par apoptose joue probablement un role important. Les recepteurs de mort appartenant a la famille des recepteurs du tnf- controlent l'homeostasie des lymphocytes t lors d'une reponse antigenique et nous avons etudie leur role lors de l'infection par le vih. Nous avons analyse la susceptibilite a l'apoptose des lymphocytes t de sujets vih-positifs incubes avec des anticorps diriges contre le tnfri, le tnfr2 et cd95, et montre la susceptibilite des deux sous-populations t cd4 et cd8 a l'apoptose induite par ces recepteurs. L'apoptose induite par les tnfr1 et tnfr2 n'est pas associee a une augmentation de l'expression de surface de ces recepteurs, ce qui suggere un mecanisme intrinseque de susceptibilite a l'apoptose. L'analyse de l'expression des proteines adaptatrices tradd, rip et traf2, impliquees dans la signalisation de l'apoptose induite par les tnfrs, n'a pas montre une deregulation ex vivo de ces molecules dans les lymphocytes t de patients sensibles a l'apoptose. En revanche, nous montrons que la susceptibilite des lymphocytes t de patients a l'apoptose par les tnfrs depend du niveau d'expression de la proteine anti-apoptotique bcl-2. L'analyse de l'expression des caspases actives montrent qu'une fraction des lymphocytes t cd4 et cd8 de patients exprime ex vivo les caspases-8 et -3, mais cette expression ne suffit pas a expliquer le statut de susceptibilite a l'apoptose des lymphocytes t de donneurs vih-positifs. Cependant, l'induction de ces caspases lors de la mobilisation des tnfrs sur les lymphocytes t de patients et l'apoptose qui en resulte confirment l'activation d'une cascade de caspases dans ce processus. Dans la deuxieme partie de ce travail, nous avons etudie l'effet de la therapie anti-retrovirale active (haart) sur l'homeostasie des lymphocytes t de patients, en particulier sur le controle de leur deletion par apoptose. Nous avons identifie un groupe de patients qui montre une apoptose exacerbee persistante malgre une restauration immunitaire quantitative. Le niveau d'apoptose lymphocytaire t est inversement correle au nombre de lymphocytes t cd4 in vivo ainsi qu'au rapport cd4/cd8, mais non correle a la viremie plasmatique. A l'aide d'une analyse statistique multivariee, nous avons montre que certaines molecules anti-retrovirales pourraient contribuer a l'induction d'apoptose in vivo, en particulier la lamivudine (3tc), qui a par ailleurs des proprietes pro-apoptotiques in vitro dans la mort induite par le cd95. Dans leur ensemble, nos travaux suggerent un role important des recepteurs de mort dans la destruction du systeme immunitaire de patients infectes par le vih, et ils posent la question de l'effet immunomodulateur des drogues anti-retrovirales lors de la reconstitution systeme immunitaire.


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Informations

  • Détails : 260 p.
  • Annexes : 500 ref.

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  • Bibliothèque : Université Pierre et Marie Curie. Bibliothèque Universitaire Pierre et Marie Curie. Section Biologie-Chimie-Physique Recherche.
  • Disponible pour le PEB
  • Bibliothèque : Centre Technique du Livre de l'Enseignement supérieur (Marne-la-Vallée, Seine-et-Marne).
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : PMC RT P6 2001
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