Regulation de l'expression des genes du tissu adipeux et implications dans le diabete de type-2 : le gene de la phosphoenolpyruvate carboxykinase comme modele

par ERIC DUPLUS

Thèse de doctorat en Sciences médicales

Sous la direction de Claude Forest.

Soutenue en 2001

à Paris 6 .

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  • Résumé

    Le tissu adipeux blanc est essentiellement implique dans le stockage des acides gras (ag) sous forme de triacylglycerols. Une augmentation de la quantite d'ag non-esterifies (agne) circulants, resultant d'une diminution de leur stockage ou d'une augmentation de leur liberation, peut contribuer a l'apparition de maladies metaboliques comme le diabete de type-2 (t2dm). La phosphoenolpyruvate carboxykinase ou pepck catalyse une reaction biochimique requise pour la synthese de glycerol-3 phosphate necessaire a la reesterification des ag liberes au cours de la lipolyse adipocytaire, limitant ainsi leur liberation. Cette fonction suggere un role determinant de cette enzyme dans l'homeostasie des agne plasmatiques. Nous avons analyse les mecanismes impliques dans l'induction de l'expression du gene pepck susceptibles de favoriser la diminution des agne circulants et de prevenir le t2dm. Ainsi, nous avons tout d'abord etudie l'induction du gene pepck au cours de la differenciation adipocytaire. Notre travail demontre que l'induction du gene pepck n'est pas seulement dependante de la presence de facteurs de transcription activateurs mais egalement de la disparition d'un recepteur nucleaire inhibiteur appele coup-tfii. Nous avons egalement analyse le mecanisme d'induction de l'expression du gene pepck par les ag polyinsatures (agpi) et les thiazolidinediones (tzd), molecules antidiabetiques et hypolipemiantes, dans les adipocytes differencies. L'effet des agpi ne requiert pas leur metabolisme et affecte la transcription du gene pepck. Cet effet n'est pas observe dans les cellules d'hepatomes qui, par ailleurs, expriment et regulent le gene en reponse a d'autres effecteurs. De plus, nous suggerons que le mecanisme d'induction mis en jeu par les agpi est distinct de celui des tzd. Ainsi, ce travail apporte de nouvelles informations quant a la comprehension du mecanisme antidiabetique de ces molecules et pourrait contribuer au developpement de nouvelles strategies therapeutiques.


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