Activation constitutive et parasite dependante de la pi3-k : les fonctions regulatrices de la pi3-k dans des cellules b transformees par theileria parva

par MARTIN BAUMGARTNER

Thèse de doctorat en Sciences biologiques fondamentales et appliquées

Sous la direction de GORDON LANGSLEY.

Soutenue en 2001

à Paris 6 .

    mots clés mots clés


  • Résumé

    L'objective de ce travail etait l'identification des mecanismes moleculaires qui controlent la proliferation et la survie des cellules infectees par le parasite protozoaire theileria. Nous nous sommes focalises sur la phosphoinositde 3-kinase (pi3-k) et la famille des src kinases, deux regulateurs majeurs des voies de signalisation des cellules eucaryotes. Nous avons pu demontrer que la pi3-k est activee de facon constitutive dans des cellules b infectees par t. Parva. L'activation de la pi3-k est strictement dependante de la presence intracytoplasmique du parasite et engendre la proliferation des cellules infectees par theileria en controlant la transition g1-s et g2/m. Contrairement a son role cle dans la proliferation, la pi3-k ne contribue pas a la protection antiapoptotic des cellules infectees. Conforme a cette notion, nous avons pu demontrer que la proteine kinase b (pkb), un mediateur majeur dans la voie antiapoptotic induit par la pi3-k, n'est pas activee dans des cellules b infectees. En outre, nous avons pu demontrer que l'activation de la pi3-k est a l'origine de l'expression et de la secretion de gm-csf. Le facteur gm-csf contribue a la proliferation de maniere autocrine et, de plus, regule l'etat d'activation de hck, une kinase de la famille src. L'inhibition pharmacologique des src kinases provoque un arret de proliferation, suggerant que des kinases de la famille src et la pi3-k soient requises pour la transformation des lymphocytes par theileria. Conformement, l'activation du facteur de transcription ap-1 depend de l'action combinee de hck et pi3-k. Contrairement a la pi3-k, l'activite et l'etat de phosphorylation de hck augmentent suite a l'elimination du parasite suggerant que l'activite finale de hck resulte de la combinaison des signaux positifs et negatifs, tous deux controles par le parasite. Nous proposons que hck ait regule par un mecanisme base sur l'exclusion de csk de la fraction membranaire enrichi en glycosphingolipides et par un mecanisme inconnu qui depend de la pi3-k. Le fait que l'activation de hck est controlee de facon negative par la pi3-k indique que la transformation dependante de theileria et donc la dissemination du parasite est determinee par la regulation positive et negative des voies de signalisation de la cellule hote.


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Informations

  • Détails : 153 p.
  • Annexes : 300 ref.

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  • Bibliothèque : Université Pierre et Marie Curie. Bibliothèque Universitaire Pierre et Marie Curie. Section Biologie-Chimie-Physique Recherche.
  • Consultable sur place dans l'établissement demandeur
  • Bibliothèque : Centre Technique du Livre de l'Enseignement supérieur (Marne-la-Vallée, Seine-et-Marne).
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : PMC RT P6 2001
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