Etude d'une synthese totale de l'australifongine

par NICOLAS TREMAUDEUX

Thèse de doctorat en Chimie

Sous la direction de Robert Lett.

Soutenue en 2001

à Paris 6 .

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  • Résumé

    Ce travail decrit une approche de synthese totale de l'australifongine, antifongique inhibiteur de la biosynthese des sphingolipides. L'approche envisagee repose sur une etape cle de cyclisation radicalaire tandem 6-endo-trig/6-endo-trig de radicaux acyle generes a partir de phenylselenoesters insatures. Nous avons montre la faisabilite d'une telle reaction avec un centre quaternaire en position adequate et mis en valeur un effet de solvant significatif sur la repartition des produits de reaction. Le centre quaternaire en 4 est forme par une sequence alkylation/acylation de lactames bicycliques enantiopurs de type meyers. Nous avons montre qu'on a une stereochimie d'acylation exclusivement exo, completement differente des stereoselectivites endo quasi exclusives observees avec d'autres electrophiles. Nous avons mis au point un procede de clivage specifique de l'auxiliaire chiral, pour avoir acces a un precurseur enantiopur du fragment c 1-c 5. Nous avons montre que cette methode d'elaboration de centres quaternaires etait transposable a un lactame bicyclique original substitue par un hydroxymethyle. Le clivage de l'auxiliaire chiral a partir de ce substrat s'est revele tres difficile a conduire pour obtenir le synthon enantiopur desire. Le precurseur du fragment c 1-c 5 a ete transforme via une reaction de shapiro. Nous avons prepare de facon stereospecifique une tosylhydrazone de methylcetone qui s'est revelee avoir une configuration (z) tres surprenante. La reaction de shapiro sur ce substrat donne des resultats inattendus pour une arylsulfonylhydrazone de methylcetone, en fournissant essentiellement l'olefine (z), l'olefine terminale et un produit de retro-brook 1,5 de l'ether otbs. Nous avons utilise ce rearrangement inattendu pour acceder a un vinylsilane, precurseur enantiopur avance du fragment c 1-c 5. Tout au long de la synthese, nous avons pu conserver un orthoester obo. La construction du fragment c 6-c 1 0 a ete amorcee a partir d'une lactone enantiopure commerciale.

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Informations

  • Détails : 369 p.
  • Annexes : 355 ref.

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  • Bibliothèque : Université Pierre et Marie Curie. Bibliothèque Universitaire Pierre et Marie Curie. Section Biologie-Chimie-Physique Recherche.
  • Disponible pour le PEB
  • Bibliothèque : Centre Technique du Livre de l'Enseignement supérieur (Marne-la-Vallée, Seine-et-Marne).
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : PMC RT P6 2001
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