Recherche du defaut moleculaire dans deux leucodystrophies d'etiologie indeterminee : le syndrome cach et la maladie d'alexander

par DIANA RODRIGUEZ

Thèse de doctorat en Sciences médicales

Sous la direction de ANDRE DAUTIGNY.

Soutenue en 2001

à Paris 6 .

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  • Résumé

    Ce travail avait pour but d'identifier le defaut moleculaire de deux leucodystrophies d'origine indeterminee : le syndrome cach (vanishing white mater syndrome) et la maladie d'alexander. Le syndrome cach est une leucodystrophie identifiee recemment sur des criteres clinico-radiologiques, de transmission autosomique recessive. Nous avons decrit les lesions neuropathologiques du syndrome cach. Il s'agit d'une leucodystrophie cavitaire, orthochromatique avec une augmentation de la densite des oligodendrocytes et la presence d'oligodendrocytes spumeux. L'originalite de ces lesions est venue renforcer l'existence de cette nouvelle entite. L'etude biochimique a montre une diminution globale des constituants myeliniques (lipides et proteines), sans anomalie specifique. Le recueil de 27 familles dont 12 multiplex a permis de demarrer une etude de liaison genetique. Nous n'avons pas mis en evidence de liaison avec le locus 3q27 prealablement decrit, ce qui suggere une heterogeneite genetique pour le syndrome cach et nous avons trouve un locus candidat sur le chromosome 7. La maladie d'alexander, majoritairement sporadique, a ete caracterisee des 1949 sur des criteres neuropathologiques : proliferation astrocytaire, presence diffuse de fibres de rosenthal (inclusions astrocytaires), atteinte myelinique. La decouverte de fibres de rosenthal dans le snc de souris transgeniques surexprimant la gfap, a fait de ce gene un bon candidat. Des mutations dans la sequence codante du gene gfap ont ete identifiees chez 27 patients. Dans tous les cas il s'agit de mutations faux-sens, heterozygotes, survenant de novo. Le gene de la gfap parait donc majoritairement implique dans la maladie d'alexander, mais l'absence de mutation dans la sequence codante de deux cas impose de continuer l'etude de ce gene et ne permet pas d'eliminer l'implication d'autres genes. Cette decouverte vient enrichir la liste des pathologies liees aux filaments intermediaires et a permis de decrire la premiere maladie primitivement astrocytaire, non tumorale.


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Informations

  • Détails : 219 p.
  • Annexes : 168 ref.

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Centre Technique du Livre de l'Enseignement supérieur (Marne-la-Vallée, Seine-et-Marne).
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : PMC RT P6 2001
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