Amelioration du transfert de genes vehicules par des vecteurs adenoviraux dans les neurones en vue d'une therapie genique des maladies neurodegeneratives

par STEPHANIE MILLECAMPS

Thèse de doctorat en Sciences médicales

Sous la direction de Jacques Mallet.

Soutenue en 2001

à Paris 6 .

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  • Résumé

    Au cours de ce travail, nous avons tout d'abord developpe deux systemes pour restreindre aux neurones l'expression de transgenes vehicules par des vecteurs adenoviraux. Le premier systeme est base sur l'utilisation du promoteur de la neuron-specific enolase. Le second systeme utilise des elements de regulation negative (neuron-restrictive silencer elements), pour reprimer l'activite d'un promoteur ubiquitaire specifiquement dans les cellules non-neuronales. Nous avons montre l'efficacite de ces deux approches in vivo apres injection intracerebrale et intramusculaire de ces vecteurs. Des injections intramusculaires d'adenovirus permettent, apres transport retrograde de ces vecteurs le long des axones, une expression du transgene dans les corps cellulaires des motoneurones innervant le muscle injecte. Cette voie d'administration non invasive est prometteuse pour le transfert de genes au cours des pathologies motoneuronales comme la sclerose laterale amyotrophique (sla). Nous avons montre l'efficacite de ce mode de transfert de genes chez des souris surexprimant une forme mutee de la cu/zn superoxyde dismutase humaine, un modele de sla, malgre les alterations du transport axonal decrites dans ce modele animal. Nous avons demontre que le processus de bourgeonnement axonal, induit en reponse a la denervation, ou provoque de facon experimentale par l'injection de toxine botulinique, permettait d'augmenter de facon spectaculaire l'efficacite de transduction des motoneurones. Enfin, nous avons montre que la production intracellulaire d'enzymes antioxydantes a l'aide de vecteurs adenoviraux augmentait la resistance de cellules neuronales soumises a la toxicite de la 6-ohda (modele de maladie de parkinson) ou du peptide a<ss> (modele de maladie d'alzheimer). Cette approche est particulierement interessante pour comprendre le role des radicaux libres dans les processus neurodegeneratifs ainsi que pour envisager de futures therapies geniques des maladies neurodegeneratives.


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Informations

  • Détails : 258 p.
  • Annexes : 591 ref.

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  • Bibliothèque : Université Pierre et Marie Curie. Bibliothèque Universitaire Pierre et Marie Curie. Section Biologie-Chimie-Physique Recherche.
  • Disponible pour le PEB
  • Bibliothèque : Centre Technique du Livre de l'Enseignement supérieur (Marne-la-Vallée, Seine-et-Marne).
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : PMC RT P6 2001
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