Rationnel preclinique et applications cliniques de combinaisons associant des antimetabolites (5fu / uft, mta, zd9331, gemcitabine) et des drogues cytotoxiques (retinoides, oxaliplatine, cpt-11) dans le traitement des tumeurs digestives humaines

par Christophe Louvet

Thèse de doctorat en Sciences médicales

Sous la direction de Christian Gespach.

Soutenue en 2001

à Paris 6 .

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  • Résumé

    Le traitement medical des tumeurs digestives reposait essentiellement sur le 5fu. De nouvelles drogues ont ete developpees depuis 10 ans, parmi lesquelles l'oxaliplatine, le cpt-11 et des antimetabolites comme le zd9331, le mta, les prodrogues orales du 5fu, ou la gemcitabine. La multiplicite des combinaisons therapeutiques et des differentes sequences rend tres difficile la possibilite de toutes les etudier en clinique, d'autant que certaines combinaisons peuvent etre antagonistes. Nous avons teste les effets antiproliferatifs des differentes combinaisons de ces drogues sur des lignees cellulaires tumorales humaines, et selectionne les plus efficaces in vitro afin de les tester in vivo chez la souris nude apres xenogreffe de cellules tumorales humaines. La confirmation de l'efficacite d'une combinaison in vivo peut alors servir de base rationnelle a un developpement clinique. Il existe une synergie antitumorale du 5fu et de l'oxaliplatine, tant in vitro qu'in vivo et en clinique. Cette combinaison est maintenant l'un des traitements de reference dans les cancers colorectaux. Le 5fu peut etre substitue par l'uft in vivo chez la souris, en maintenant un effet antitumoral synergique. L'association mta et oxaliplatine est la plus efficace in vitro, confirmee in vivo chez la souris, et meriterait une etude clinique. L'association zd9331 et cpt-11 est la plus efficace in vitro, avec un effet sequence, confirmee in vivo chez la souris et est actuellement en developpement clinique. Enfin, les associations gemcitabine et 5fu d'une part et gemcitabine et oxaliplatine d'autre part sont synergiques ; nous avons montre l'efficacite de ces associations en clinique dans les cancers pancreatiques. Cette these illustre les possibilites de transfert de connaissances de recherche acquises en pharmacologie cellulaire et moleculaire vers des applications therapeutiques pour le benefice des patients souffrant de tumeurs digestives.

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Informations

  • Détails : 254 p.
  • Annexes : 73 ref.

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  • Bibliothèque : Université Pierre et Marie Curie. Bibliothèque Universitaire Pierre et Marie Curie. Section Biologie-Chimie-Physique Recherche.
  • Disponible pour le PEB
  • Bibliothèque : Centre Technique du Livre de l'Enseignement supérieur (Marne-la-Vallée, Seine-et-Marne).
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : PMC RT P6 2001
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