Extension des motifs de reconnaissance de la triple-helice d'acides nucleiques. Synthese et evaluation dans un contexte oligonucleotidique de nouveaux analogues de nucleosides pour la reconnaissance specifique de la paire de bases a_t

par DOMINIQUE GUIANVARC'H

Thèse de doctorat en Sciences biologiques fondamentales et appliquées

Sous la direction de JEAN-LOUIS FOURREY.

Soutenue en 2001

à Paris 6 .

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  • Résumé

    Les oligonucleotides formant des triple-helices (oft) sont connus pour leur capacite a se lier dans le grand sillon de sequences d'adn double brin (adndb) de type oligopyrimidine_oligopurine, par des liaisons hydrogenes specifiques de type hoogsteen ou hoogsteen inverse avec le brin oligopurine. La formation de triple-helices a des applications concernant la modulation de l'expression des genes : cette approche constitue la strategie anti-gene. Cependant celle-ci est actuellement limitee par le fait que seules, des sequences cibles oligopyrimidines_oligopurines de l'adndb peuvent etre reconnues specifiquement par un oft. En effet, une inversion de paires de bases de type a_t ou g_c destabilise considerablement la triple-helice. Les travaux presentes dans cette these ont pour objectif la synthese et l'evaluation dans un contexte oligonucleotidique d'analogues de nucleosides capables de reconnaitre specifiquement une inversion de type a_t, afin d'etendre les motifs de reconnaissance de l'adn par les oft. La synthese de plusieurs series d'analogues de nucleosides, dont la partie aglycone, peut utiliser simultanement tous les sites donneurs ou accepteurs de liaisons hydrogene de la paire de bases inversee a_t, dans le grand sillon de l'adndb, a ete realisee. L'elaboration des ces composes nous a conduit au developpement de differentes voies de syntheses de c-nucleosides. Ces derniers ont ensuite ete incorpores dans des oligonucleotides oligopyrimidiques afin de determiner, par des mesures de temperature de fusion, leur capacite a restaurer la stabilite d'un triplex contenant une inversion de type a_t. Cette etude a permis de mettre en evidence la remarquable efficacite de l'un des composes synthetises, s, puisque la valeur de tm des triplex contenant le motif a_t*s correspond a celle de triplex canoniques. Des etudes complementaires ont ete entreprises afin de determiner si cet analogue s forme des liaisons hydrogene specifiques avec la paire de bases a_t selon le modele propose initialement.


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Informations

  • Détails : 309 p.
  • Annexes : 237 ref.

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  • Bibliothèque : Université Pierre et Marie Curie. Bibliothèque Universitaire Pierre et Marie Curie. Section Biologie-Chimie-Physique Recherche.
  • Consultable sur place dans l'établissement demandeur
  • Cote : T Paris 6 20001 113
  • Bibliothèque : Centre Technique du Livre de l'Enseignement supérieur (Marne-la-Vallée, Seine-et-Marne).
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : PMC RT P6 2001
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