La dependance a la nicotine : recepteurs, desensibilisation, potentiation

par SEBASTIEN BOHLER

Thèse de doctorat en Sciences médicales

Sous la direction de Jean-Pierre Changeux.

Soutenue en 2001

à Paris 6 .

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  • Résumé

    La dependance a la nicotine resulte potentiellement de la modification de la fonction et du nombre des recepteurs nicotiniques neuronaux de l'acetylcholine (nachrs). L'administration chronique de nicotine cause dans certains cas une desensibilisation des recepteurs (perte de fonction), dans d'autres une potentiation (augmentation de nombre et/ou de fonction). Ces deux phenomenes sont etudies ici en recombinant des fragments de genes de deux types de nachr, l'un (32) possedant des caracteristiques de desensibilisation rapide et de forte potentiation, l'autre (34) ne subissant ni potentiation et ni desensibilisation rapide. Le transfert de desensibilisation rapide, mesuree par le declin de courants electrophysiologiques des ovocytes de xenope (collaboration avec le laboratoire de daniel bertrand a geneve), est realise de 32 vers 34 par les residus numerotes 1-42, 72-89 ou 96-212 de la sous-unite 2, inseres individuellement dans la sous-unite 4. La desensibilisation lente, en revanche, requiert l'integralite du domaine n-terminal de la sous-unite 4 (residus 1-212). La potentiation de la reponse electrophysiologique est determinee par le domaine n-terminal entier de la sous-unite 2. Ceci a ete demontre sur les cellules hek293 par la methode du patch-clamp et est potentiellement de premiere importance pour la genese de la dependance. Par ailleurs, les fragments 1-42, 77-81 et 96-212 de la sous-unite 2 peuvent chacun conferer la potentiation du nombre de recepteurs presents dans les cellules, sans pour autant augmenter leur reponse. Des exigences differentes sont donc deduites pour la potentiation fonctionnelle et celle du nombre de sites de liaison. Un cas de mutation de 2 dans 4 (181k) permet enfin de dissocier potentiation

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Informations

  • Détails : 168 p.
  • Annexes : 224 ref.

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  • Bibliothèque : Université Pierre et Marie Curie. Bibliothèque Universitaire Pierre et Marie Curie. Section Biologie-Chimie-Physique Recherche.
  • Disponible pour le PEB
  • Bibliothèque : Centre Technique du Livre de l'Enseignement supérieur (Marne-la-Vallée, Seine-et-Marne).
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : PMC RT P6 2001
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