Role des proteines phosphatases de type -2a et -1 dans la regulation de la phosphorylation de la proteine tau : implications dans la maladie d'alzheimer

par MALIKA BENNECIB

Thèse de doctorat en Sciences médicales

Sous la direction de KHALID IQBAL.

Soutenue en 2001

à Paris 6 .

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  • Résumé

    La maladie d'alzheimer (ma) est caracterisee par la presence de deux lesions neuropathologiques, les plaques seniles et les degenerescences neurofibrillaires (dnf). Les dnf sont composees de filaments arranges en paires helicoidales dont l'element majeur est la proteine tau anormalement hyperphosphorylee. Dans la ma, les activites des proteines phosphatases (pp) de type 1 et 2a sont inhibees. L'objectif de cette these est de determiner les mecanismes moleculaires in vivo, par lesquels une reduction de l'activite des pp-1 et pp-2a conduit a l'hyperphosphorylation de la proteine tau. L'injection d'inhibiteurs des pp-1, pp-2a ou pp-2b, dans le cerveau de rats, a induit l'hyperphosphorylation de la proteine tau aux residus ser 198/199/202, ser 262/356 et ser 396/404. Ces modifications etaient localisees dans la formation hippocampique. Le traitement de coupes de cerveaux de rats, par des inhibiteurs de pp-1/pp-2a, a provoque l'inhibition de pp-2a ainsi que l'hyperphosphorylation de la proteine tau aux residus ser 198/199/202, ser 262/356, ser 396/404 et ser 422. L'inhibition de pp-1 a induit la reduction des activites de cdc2, cdk5 et gsk-3. L'inhibition totale de l'activite de pp-2a a entraine l'hyperactivation de camkii ainsi que l'hyperphosphorylation de la proteine tau aux residus ser 262/356. Ainsi, nos resultats montrent que pp-2a est l'une des principales pp a dephosphoryler la proteine tau aux residus ser 198/199/202, ser 262/356, ser 396/404 et ser 422. Camkii, responsable de la phosphorylation de la proteine tau aux residus ser 262/356, est regulee negativement par pp-2a. La pp-1 active cdc2, cdk5 et gsk-3 qui sont impliquees dans la phosphorylation de la proteine tau aux residus ser 198/199/202, ser 356/404 et ser422.

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Informations

  • Détails : 183 p.
  • Annexes : 371 ref.

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Centre Technique du Livre de l'Enseignement supérieur (Marne-la-Vallée, Seine-et-Marne).
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : PMC RT P6 2001
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