Etude de la répression transcriptionnelle des gènes des interferons-A murins : rôles du facteur à homéodomaine Pitx1

par Marie-Laure Island

Thèse de doctorat en Sciences de la vie et de la matière. Biologie moléculaire

Sous la direction de Sébastien Navarro.

Soutenue en 2001

à Paris 5 .


  • Résumé

    L'étude de la régulation transcriptionnelle des différents membres de la famille multigénique des interférons-A (IFN-A) constitue un bon modèle pour comprendre les mécanismes d'activation et de répression d'un gène eucaryote. Certains de ces gènes sont hautement inductibles par les virus alors que d'autres ne le sont pas. Dans les cellules L929 murines après infection par le virus NDV, l'INF-A4 est hautement inductible tandis que l'IFN-A11 est faiblement inductible. L'expression différentielle des gènes des IFN-A murins s'explique par des substitutions dans les éléments proximaux activateurs de réponse aux virus (VRE), mais également par la présence dans la partie distale du promoteur IFN-A11 d'un domaine de régulation négative. Le même élément est présent dans le promoteur de l'IFN-A4 hautement inductible cependant, l'effet silenceur du DNRE est rendu inopérant par la présence d'un domaine antisilenceur central situé entre l'élément distal DNRE et l'élément proximal activateur VRE. L'élément DNRE est capable de fixer les protéines High Mobility Group I (Y) qui ne semblent pas être impliquées dans l'effet répresseur et une protéine qui pourrait être responsable de l'activité silenceur. Le clonage d'expression "in vivo" chez "Saccharomyces cerevisiae" (clonage simple-hybride) a permis d'isoler une protéine à homéodomaine : Pitx1 (Pituitary homeo box 1). Nous avons montré que Pitx1 joue un rôle important sur la répression transcriptionnelle des gènes IFN-A et qu'elle est impliquée dans l'expression différentielle de ces gènes. Nous avons recherché le mécanisme de répression de ce facteur par l'étude de sa structure et de sa fonction dans le cadre de la régulation transcriptionnelle des gènes IFN-A après induction virale. Cette étude a permis de mettre en évidence de nouveaux domaines fonctionnels de la protéine Pitx1 impliqués dans la trans-répression et dans l'interaction avec de nouveaux partenaires de ce facteur présents sur les éléments VRE-A.

  • Titre traduit

    Repression of virus-induced interferon-A : promoter transcriptional activities by the homeodomain transcription factor Pitx1


  • Résumé

    The regulation of the expression of type I interferon (IFN-A and IFN-B) multigene family is a model for understanding the positive and negative transcriptional mechanisms of eukaryotic gene regulation. The interferon (IFN)-A4 gene is highly inducible upon virus infection, whereas the IFN-A11 is not. In mouse L929 cells, the weak response of this promoter to viral induction is due to a combination of both point mutations in the virus responsive element (VRE) and the presence of negatively regulating sequences surrounding the VRE that can negatively modulate the transcriptional response to viral induction. This minimal 20-mer distal negative regularoty element (DNRE) in both promoters is necessarey and sufficient for the silencing and a region in the highly inducible IFN-A4 promoter located between the silencer and the virus responsive element overrides the silencer activity. (. . . )

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Informations

  • Détails : 202-[48] f.
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. f. [203-250]

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  • Bibliothèque : Université Paris Descartes-Bibliothèque Saints-Pères Sciences (Paris). Service commun de la documentation. Bibliothèque Saints-Pères Sciences.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 2001PA05S015
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