Regulation du zinc cellulaire : consequences sur la mort programmee

par Fabrice Chimienti

Thèse de doctorat en Sciences biologiques fondamentales et appliquées

Sous la direction de ALAIN FAVIER.

Soutenue en 2001

à Paris 5 .

    mots clés mots clés


  • Résumé

    Un certain nombre de pathologies sont associees a des modulations du contenu cellulaire en zinc. Durant ce travail nous nous sommes interesses d'une part aux effets d'une surcharge en zinc et d'autre part a ceux de la chelation du zinc intracellulaire. Nous avons tout d'abord isole une lignee de cellules hela resistante au zinc. Nous avons montre que ces cellules hela resistantes s'adaptent a de forts taux de zinc intracellulaire en stimulant l'expression des arnm des transporteurs d'export znt-1 et znt-2, ainsi qu'en surexprimant les metallothioneines. Elles renferment de grandes concentrations de zinc, localise dans des vesicules intracellulaires. De plus le zinc a fortes doses sensibilise les cellules vis a vis d'un stress oxydant et oriente tres largement la mort cellulaire vers l'apoptose. En revanche les metallothioneines apportent une excellente protection contre le stress oxydant, suggerant que le principal effet antioxydant du zinc est du a l'induction des metallothioneines plutot qu'a une action directe. Dans la seconde partie de ce travail nous avons etudie le mecanisme de l'apoptose induite par la chelation du zinc intracellulaire. Il apparait que les cellules privees de zinc entrent tres rapidement en apoptose. Les test fluorimetriques d'activite caspase indiquent une forte activation de la caspase-3 apres chelation du zinc. En comparaison a l'apoptose declenchee par des inducteurs classiques comme le tnf ou l'etoposide, l'evenement majeur provoque par la privation de zinc semble etre l'activation directe de la caspase-3, l'effecteur principal du systeme. Le zinc pourrait donc inhiber cette proteine dans les cellules au repos afin d'empecher l'apoptose. Le zinc apparait donc comme un regulateur majeur du phenomene apoptotique et de la survie cellulaire. La decouverte recente de nouveaux transporteurs du zinc permettra une meilleure caracterisation des mouvements du zinc, donc une meilleure comprehension de l'homeostasie cellulaire du zinc.


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Informations

  • Détails : 145 p.
  • Annexes : 271 ref.

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