Etudes fonctionnelles de mutations du gène CFTR impliquées dans la mucoviscidose

par Jérôme Clain

Thèse de doctorat en Pharmacie. Génétique

Sous la direction de Jacques Le Bras.

Soutenue en 2001

à Paris 5 .


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  • Résumé

    La mucoviscidose, maladie autosomique récessive la plus fréquente dans les populations d'origine européenne, est due à des mutations du gène qui code la protéine CFTR (Cystis Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator). Cette protéine est un canal Cl dépendant de l'AMPc. Les malades présentent une symptomatologie variée résultant principalement d'un défaut de perméabilité aux ions Cl des membranes apicales des épithéliums sécrétoires. Nous avons abordé l'étude des relations structure-fonction de la protéine CFTR en évaluant dans un système cellulaire eucaryote l'impact des mutations faux-sens du gène CFTR sur la maturation et la fonction canal Cl de la protéine CFTR. Nous avons étudié i) trois allèles complexes où deux mutations faux-sens sont combinées en cis, R74W-D1270N, R347H-D979A et S912L-G1244V, associés à une absence bilatérale des canaux déférents pour le premier et à une mucoviscidose sévère pour les deux autres - et ii) un allèle fréquent dans les populations franco-canadienne (L206W) associé à un phénotype variable. Nos résultats ont montré que des variants neutres (R74W et S912L) affectent in vitro la fonction canal Cl lorsqu'ils sont combinés à une autre mutation. La fonction de la protéine R74W-D1270N est légèrement plus altérée que celle de D1270N. En revanche, pour S912L-G1244V et R347H-D979A, la perte de fonction de la protéine double-mutante est significative par rapport aux simples. . .

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Informations

  • Détails : 121 f.
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr f. 103-121

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire de santé (Paris). Pôle pharmacie, biologie et cosmétologie.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : TPHB 7974
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