Recherche Avancée

Thèse soutenue

Anomalies génétiques de la cardiomyopathie hypertrophique familiale : de leur identification à l'analyse de leurs conséquences ex vivo et in vitro

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Auteur / Autrice : Jeanne Flavigny
Direction : Lucie Carrier
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Médecine
Date : Soutenance en 2001
Etablissement(s) : Paris 5

Résumé

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La cardiomyopathie hypertrophique familiale (CMH) est caractérisée par une hypertrophie du ventricule gauche et est transmise selon un mode autosomique dominant. Les analyses génétiques ont montré que 9 gènes codant tous des protéines du sarcomère cardiaque sont impliqués dans cette maladie. Parmi ceux ci,nous avons choisi d'étudier le gène MYL2 codant la chaîne légère régulatrice ventriculaire de la myosine et le gène MYBPC3 codant la protéine C cardiaque (cMyBPC) afin de savoir : 1) si des anomalies du gène MYL2 associées jusqu'alors à un phénotype rare pouvaient aussi être responsables de formes classiques de CMH, 2) quels sont les mécanismes moléculaires de la CMH associés aux mutations du gène MYBPC3? Dans la première partie, nous avons analysé les 7 exons du gène MYL2 et identifié 2 nouvelles mutations dans des familles présentant des formes classiques de CMH. Dans la deuxième partie, nous avons analysé ex vivo les conséquences des mutations du gène MYBPC3. Cette analyse a apporté les résultats suivants : (1) Dans les cardiomyocytes de rats foetaux, quatre cMyBP-Cs tronquées humaines ayant perdu les sites majeurs d'interaction avec la myosine et/ou avec la titine sont moins stables et s'incorporent moins bien le sarcomère que la cMyBP-C normale ou mutée. Leur expression est associée à une altération de la striation endogène dans 30 à 50 pour cent des cas. (2) Dans les cellules COS, une cMyBP-C tronquée, ne possédant plus les sites COOH-terminaux de liaison à la titine et à la myosine modifie l'organisation des filaments de α-myosine de rat. (3) Par analyse protéique fine, un troisième site putatif de liaison à la myosine (MyHC) a été identifié dans le domaine NH2-terminal de la cMyBP-C humaine. En conclusion, dans le contexte de la CMH, ce travail a montré qu'il n'existe pas de phénotype particulier pour un gène donné et que les mutations du gène MYBPC3 décalant le cadre de lecture semblent aussi agir par un effet dominant-négatif sur la structure et/ou l'assemblage du sarcomère. Une meilleure connaissance des partenaires sarcomériques de la cMyBP-C ainsi qu'une évaluation ex vivo ou in vivo des effets des cMyBP-Cs anormales sur la fonction du cardiomyocyte permettront de mieux comprendre les mécanismes moléculaires par lesquels les mutations MYBPC3 conduisent au développement de la CMH