Recherche de nouveaux agents antitumoraux : synthèse et activité cytotoxique de composés polycycliques à structure benzodioxinique

par Sylvain Clavier

Thèse de doctorat en Chimie et physicochimie des composés d'intérêt biologique

Sous la direction de Gérard Coudert.

Soutenue en 2001

à Orléans .


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  • Titre traduit

    Research for novel antitumor agents : synthesis and cytotoxic activity of polycyclic compounds containing the benzodioxin structure


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  • Résumé

    Malgré la découverte de nombreux agents antitumoraux et la mise au point de nouveaux traitements, le cancer reste une des principales causes de décès dans les pays développés. Des travaux antérieurs réalisés au laboratoire ont montré que des composés polycycliques à structure benzo[a]oxanthrène possédaient une activité antitumorale prometteuse. Nous avons donc entrepris diverses pharmacomodulations sur ces hétérocycles afin d'établir de nouvelles relations structure-activité et d'améliorer leur activité antitumorale. Nous avons d'abord introduit plusieurs substituants hydroxyles ou méthoxyles sur le système tétracyclique à structure benzodioxinique, en faisant appel à des réactions de métallation et des couplages catalysés par le palladium. Des modifications de la chaîne latérale aminée ont ensuite été apportées, via des réactions de Heck et Sonogashira réalisées sur un triflate arylique. Les résultats prometteurs des tests pharmacologiques nous ont amenés à élaborer de nouveaux hétérocycles à structure benzo[a]furo[3,2-c]oxanthrène qui possèdent une cytotoxicité significative in vitro sur des cellules leucémiques L1210. Afin de renforcer le phénomène d’intercalation dans l'ADN, des imides hexacycliques à structure naphto[2,3-b][1,4]dioxinique ont été obtenus suivant un schéma réactionnel dont l'étape clé est une réaction de Diels-Alder. La voie de synthèse utilisée a aussi permis d'accéder à des naphto[2,3-b][1,4]dioxines 2,3-disubstituées et des furo[3,4-b]naphto[2,3-e][1,4]dioxines, dérivés inconnus jusqu'à présent. Différents dimères associant deux tétracycles à structure 1,4-benzodioxinique ont été préparés et ont conduit à des composés présentant une cytotoxicité tout à fait notable in vitro. Ces résultats très prometteurs ouvrent de nouvelles perspectives et permettent d'envisager de nouvelles modifications structurales susceptibles d'accroître l'activité de ces hétérocycles.

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Informations

  • Détails : 249 p.
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. p. 242-249

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  • Bibliothèque : Université d'Orléans. Service commun de la documentation.Section Sciences.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : TS 19-2001-19
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