Synthèse d'hétérocycles via les hétarynes : fonctionnalisation et pharmacomodulation des dihydrodipyridopyrazines

par Stéphanie Blanchard

Thèse de doctorat en Chimie et physicochimie des composés d'intérêt biologique

Sous la direction de Gérald Guillaumet et de Paul Caubère.

Soutenue en 2001

à Orléans .

  • Titre traduit

    Synthesis of heterocycles via hetarynes : functionnalisation and pharmacomodulation of dihydrodipyridopyrazines


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  • Résumé

    Le cancer constitue l'une des principales causes de mortalité dans l'ensemble des pays développés, après les maladies cardio-vasculaires. Il y a autant de cancers qu'il existe de facteurs étiologiques, de structures tissulaires ou lésionnels, de structures différentes suivant le mode de vie, le terrain du malade et le processus évolutif de la cellule. Le besoin thérapeutique nécessite toujours l'exploration et la mise en place de nouvelles approches. Divers traitements (la chirurgie, la radiothérapie, la chimiothérapie, l'endocrinologie et/ou l'immunothérapie) sont utilisés dans la lutte contre le cancer. Ils sont mis en oeuvre seuls ou en association et dépendent de la nature des tumeurs. La chimiothérapie, technique classique, est réalisée par administration d'agents anticancéreux dans l'organisme. Très souvent, les composés aromatiques comportant des hétérocycles polyazotés constituent des squelettes de base pour accéder aux agents antitumoraux. De ce fait, il nous a semblé intéressant d'étudier une nouvelle famille de composés, les dihydrodipyridopyrazines, structures tricycliques polyazotées. Ces composés sont obtenus via les hétarynes par cyclisation intermoléculaire à partir de 2-amino-3-halogénopyridines et ce, par l'utilisation de base complexe NaNH2-tBuONa. En revanche, le traitement de 2-amido-3-halogénopyridines ne permet pas d'aboutir aux dihydrodipyridopyrazines attendues à des espèces zwittérionniques ou carboximidines. La réactivité (réaction de Vilsmeier-Haack, nitration, métallation. . . ) des composés synthétisés a été réalisée dans le but d'obtenir des dérivés judicieusement fonctionnalisés susceptibles de présenter, après pharmacomodulation, des propriétés antitumorales. Divers groupements et chaînes polyaminées ont ainsi été introduits. Tous les composés ont été testés in vitro sur des cellules L1210 (leucémie murine) et ont montré des activités (exprimées en IC50) de l'ordre du 0,1 micromolaire avec une spécificité sur le cycle cellulaire. Ces résultats pharmacologiques prometteurs s'avèrent fort encourageants pour l'avenir.

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Informations

  • Détails : 228 p.
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. p. 225-228

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  • Bibliothèque : Université d'Orléans. Service commun de la documentation.Section Sciences.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : TS 19-2001-08
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