Etude de la régulation transcriptionnelle du "VEGF" par la voie des MAPK Erk/p42/p44 : activation directe du facteur de transcription Sp1

par Julie Milanini-Mongiat

Thèse de doctorat en Biologie

Sous la direction de Gilles Pagès.

Soutenue en 2001

à Nice , dans le cadre de École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Sophia Antipolis, Alpes-Maritimes) , en partenariat avec Université de Nice-Sophia Antipolis. Faculté des sciences (autre partenaire) .

mots clés

• Néovascularisation
• Phosphorylation

Résumé

Le VEGF-A ou "Vascular Endothelial Growh Factor-A" est une protéine sécrétée qui possède un fort pouvoir angiogénique en induisant à la fois la perméabilisation des vaisseaux sanguins et la prolifération des cellules endothéliales. Elle intervient dans de nombreux phénomènes physio-pathologiques. Elle est notamment surexprimée dans certaines tumeurs solides. Nous avons cherché à connaître les voies de signalisation intracellulaires capables de réguler l'expression du VEGF-A dans des fibroblastes en réponse à l'hypoxie et aux facteurs de croissance. Nous avons montré que la voie des MAPK p42/p44 ou Erk1/2 (MAPK) induit la transcription du VEGF-A en réponse aux facteurs de croissance, en ciblant une région riche en G et C du promoteur. Lors de l'activation de cette voie les facteurs de transcription Sp1 et AP-2 sont recrutés rapidement sur cette région. Nous avons démontré que Sp1 est phosphorylé par les MAPK à la fois in vitro et in vivo. De plus nous avons identifié deux sites ciblés par les MAPK : les thréonines 453 et 739. Ces phosphorylations sont requises pour la pleine activité de Sp1 en aval des MAPK, et de façon réciproque, la surexpression d'un Sp1 dont les thréonines d'intérêt ont été mutées en alanines compromet l'induction du VEGF-A par cette voie de signalisation. Ce travail permet donc de mieux comprendre la régulation transcriptionnelle du VEGF-A en réponse aux facteurs de croissance. Il démontre également que le facteur de transcription Sp1 est un substrat des MAPK in vivo, ce qui établit un nouveau lien entre ce facteur de transcription ubiquiste et cette voie de signalisation dérégulée dans de nombreux cancers.

Titre traduit

Study of VEGF-A transcription in response to p42/p44 MAPK activation : direct phosphorylation of Sp1 on threonines 453 and 739 in vivo

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