Synthèse et évaluation biologique d'un analogue oligonucléotidique (PNA) cyclique complémentaire de la boucle de l'ARN du VIH-1 LAI impliquée dans la dimérisation

par Caroline Schwergold

Thèse de doctorat en Chimie

Sous la direction de Robert Condom.

Soutenue en 2001

à Nice .


  • Résumé

    Les thérapies actuelles anti-VIH reposent sur l'utilisation de combinaisons de médicaments visant deux enzymes impliquées dans le cycle réplicatif : la transcriptase inverse et la protéase. La polythérapie est donc un progrès essentiel dans le traitement mais les molécules utilisées comportent plusieurs limitations dues à une faible biodisponibilité et à l'apparition de mutations. La recherche de nouvelles cibles reste donc d'un grand intérêt pour élargir la panoplie thérapeutique. Une séquence de l'ARN génomique viral appelée DIS, impliquée dans la dimérisation de l'ARN viral est une cible intéressante compte tenu de son implication dans les étapes de transcription inverse et de maturation. Cette séquence se replie sous la forme d'une tige-boucle dont la boucle, très conservée, contient un palindrome de 6 nucléotides entouré de 3 purines. La dimérisation se déroule en deux étapes avec formation d'un complexe boucle-boucle qui évoluerait vers une structure en duplex étendu. Etant donné que l'appariement entre deux boucles s'effectue de manière spécifique avec seulement 6 nucléotides, nous avons envisagé d'inhiber la dimérisation du VIH-1LAI au moyen d'un oligonucléotide modifié antisens et cyclique complémentaire de 6 des 9 bases de la boucle DIS. La molécule est constituée de l'enchaînement de 6 unités PNA (Polyamide Nucleic Acids) dont les extrémités C- et N-terminales sont reliées par un bras de nature polyamide permettant la cyclisation. La longueur de ce bras a été déterminée par une étude de modélisation moléculaire. Une stratégie de synthèse originale en phase liquide consistant à construire le squelette et à introduire les bases nucléiques aux dernières étapes a été mise au point. La molécule a été testée biologiquement. Les tests d'inhibition sur deux séquences d'ARN ont montré une activité inhibitrice à une forte concentration en PNA. Sur trois lignées cellulaires infectées par le VIH, la molécule n'a présenté aucune activité ou toxicité (jusqu'à 10-5M).

  • Titre traduit

    Synthesis and biological evaluation of a cyclic oligonucleotide analogue (PNA) complementary to the HIV-1 LAI RNA loop implied in dimerization


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Informations

  • Détails : 215 p.
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. p. 203-210. Résumé en français

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  • Bibliothèque : Université Nice Sophia Antipolis. Service commun de la documentation. Section Sciences.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 01NICE5600
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  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 01NICE5600bis
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