Analyse de l'expression de gènes chez la souris déficiente en dystrophine (mdx), au moyen des puces à ADN

par Karl Rouger

Thèse de doctorat en Sciences de la vie et de la santé. Physiopathologie musculaire

Sous la direction de Yan Chérel.

Soutenue en 2001

à Nantes , dans le cadre de École doctorale Biologie-Santé Nantes-Angers .

Le président du jury était Denis Escande.

Le jury était composé de Catherine Nguyen.


  • Résumé

    Afin d'appréhender les conséquences à l'échelle moléculaire de l'absence de dystrophine chez la souris mdx, nous avons entrepris d'étudier comparativement l'expression d'un ensemble de 1082 clones d' ADNc, au cours du développement post-natal des muscles périphériques et du diaphragme des souris C57BVIO et mdx. Pour cela, nous avons utilisé les puces à ADN (DNA chips) qui permettent de suivre simultanément le niveau, d' expression de plusieurs centaines de gènes. Nous avons pu montrer que le défaut génétique unique de la dystrophine induit une modification profonde de l' expression de nombreux gènes et identifier ainsi 221 gènes différentiellement exprimés. Cette altération peut avoir des conséquences distinctes dans deux tissus appartenant pourtant à la même famille fonctionnelle. En effet, si la pathologie modifie pour un tiers de ces gènes l' expression de la même façon dans les muscles périphériques et le diaphragme, les deux autres tiers en revanche présentent, par rapport aux muscles contrôles correspondant, un profil d' expression différent soit dans le diaphragme, soit dans les muscles périphériques soit encore entre les deux types de muscle. Nous avons montré que ces 221 gènes affectent toutes les fonctions de la cellule musculaire. Les deux éléments les plus frappants chez la souris mdx sont la surexpression dans le diaphragme des gènes codant des composants du sarcomère et la sous expression dans les muscles périphériques des gènes codant des molécules impliquées dans le métabolisme énergétique et notamment dans l'activité mitochondriale. Ainsi, nous avons isolé des gènes qui pourraient être partiellement responsables de la différence de progression et d'atteinte de la pathologie dans ces muscles. Dans un second temps, nous avons analysé selon une approche similaire les modulations d' expression génique engendrées consécutivement à deux types de traitement pharmacologique réalisés chez les souris C57BVlO et mdx. Ces derniers correspondent à l'administration du deflazacort, un corticoïde dérivé de la prednisone et de la L-arginine, le substrat de la NO synthase, lesquels se sont avérés avoir des effets bénéfiques sur la pathologie. Ainsi, nous avons pu préciser leur mode d' action à l'échelle moléculaire, en montrant notamment un effet de correction sur le taux d' expression de plusieurs gènes identifiés comme différentiels lors de la première étude et impliqués dans le métabolisme et la structure des fibres musculaires.


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Informations

  • Détails : 1 vol. (278 f.)
  • Annexes : Bibliogr. f. 220-275

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  • Bibliothèque : Université de Nantes. Service commun de la documentation. BU Santé.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 01 NANT 03-VS
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