Mécanismes intra-cellulaires du processus inflammatoire : conséquences sur l'activation de la MMP-2 artérielle

par François Valentin

Thèse de doctorat en Pharmacie

Sous la direction de Jeffrey Atkinson.

Soutenue en 2001

à Nancy 1 .


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  • Résumé

    Lors d'atteintes tissulaires, certaines cellules immunitaires augmentent leur production d'espèces réactives à l'oxygène. Cette réaction, appelée flambée oxydative, est un processus crucial pour la défense de l'organisme. Cependant, si cette réponse est mal régulée, elle peut être la cause de processus inflammatoires liés à de nombreuses pathologies comme l'hyper-réactivité bronchique, l'arthrite ou encore l'athérosclérose. L'utilisation d'une méthode originale de double marquage fluorescent et de techniques d'immuno-détection appliquées à un modèle de leucocytes polynucléaires, les cellules HL-60 différenciées par le diméthyl sulfoxyde, et stimulées par le N-formyl-L-Méthionyl-L-Leucyl-L-Phénylalanine (/MLP, un peptide chimiotactique) nous a permis de montrer que ces cellules répondaient au /MLP par : l'augmentation de la concentration de calcium intracellulaire ([Ca2+]i), l'activation de la NADPH oxydase et une production d'ions superoxydes (02). Nous avons également observé que cette production d'02- était liée non seulement à l'activation de protéines G hétéromériques sensibles à la toxine pertussique, mais également à un ancrage membranaire d'une protéine G monomérique, Rac-1, dépendant d'une entrée capacitive de calcium extracellulaire. Ces résultats nous permettent de proposer un modèle d'activation transductionnelle par le /MLP responsable d'un stress oxydatif dans ces cellules immunocompétentes. L'invasion de la paroi vasculaire par des cellules inflammatoires conduit à une modification du statut oxydatif du vaisseau suite à une activation de la NADPH oxydase leucocytaire et vasculaire lors du développement de l'athérosclérose. Pour caractériser les effets de ce stress oxydatif, précédemment décrit, nous avons étudié ses conséquences sur l'activation de la forme inactive de la métalloprotéase matricielle de type2 (pro-MMP2), qui peut conduire à une fragilisation de la plaque d'athérome. L'utilisation de cultures de cellules musculaires lisses de coronaires humaines, de LDL oxydées (LDLox), et du complexe xanthine/xanthine oxydase (XlXo), un générateur d'02 couplée à des techniques d'immuno-détection, de zymographie et d'ELISA, nous a permis de suggérer que les LDLox pouvaient induire une activation de la pro-MMP-2 par une augmentation de la quantité d'une métalloprotéase liée à la membrane plasmique (MT1-MMP). Les radicaux libres produits par le système X/Xo semblent induire une activation de la pro-MMP-2 par un mécanisme indépendant de la membrane plasmique. La description et la compréhension des différents mécanismes d'activation de la pro-MMP-2, ainsi que l'étude de la réponse oxydative peuvent constituer une approche intéressante dans l'élaboration de thérapies anti-oxydantes spécifiques des cellules vasculaires.

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