Détermination d'un profil génétique de risque cardiovasculaire : approche épidémiologique

par Céline Pallaud

Thèse de doctorat en Pharmacie

Sous la direction de Sophie Visvikis-Siest.

Soutenue en 2001

à Nancy 1 .


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  • Résumé

    Thèse en génétique. Le développement des maladies cardiovasculaires dont l'athérosclérose en particulier est dépendant de facteurs génétiques et d'environnement ainsi que de leurs interactions. L'identification d'un profil génétique de risque cardiovasculaire devrait permettre aux individus d'adapter leur mode vie de façon à réduire le risque de développer une pathologie. L'objectif de nos travaux a été d'identifier les déterminants génétiques de certains facteurs de risque dans une grande population jeune et supposée saine. Les facteurs de risque que nous avons étudiés sont l'épaisseur intima-media (EIM) des carotides, reconnue comme un évènement précoce dans le développement des pathologies cardiovasculaires et les lipides, principale cause de développement des maladies cardiovasculaires. Les dosages des lipides sont ceux du cholestérol, des triglycérides, du LDL-C, du HDL-C, de l'apoB, de l'apoAI et de l'apoE qui sont les marqueurs biologiques les plus souvent considérés dans l'évaluation du risque cardiovasculaire. Pour répondre à notre objectif, nous avons contribué à la mise au point d'une technique permettant l'amplification simultanée de 29 polymorphismes de 15 gènes candidats de maladies cardiovasculaires (APOB, APOC3, APOE, LPL, CETP, PON, AGT, ECA, ATIR, MTHFR, CBS, FV, Fibrinogène, GpIlla, SELE) que nous avons appliquée à une Cohorte familiale, la Cohorte STANISLAS (4295 sujets). Dans un premier temps, nous avons vérifié que le système développé était une méthode fiable de génotypage. Les génotypes ont été déterminés sur l'ensemble des sujets de la Cohorte STANISLAS, nous assurant ainsi une base de données génotypiques importante. Nous avons déterminé les fréquences alléliques des polymorphismes sur les adultes de notre population. La comparaison de nos données avec celles d'une population italienne et celles de la littérature, nous a permis de montrer quenla répartition allélique de certains polymorphismes (MTHFR 677C/T, SELE 98G/T, APOB Thr71Ile, APOE e4) est différente au travers de l'axe Nord-Sud de l'Europe ; soulignant ainsi, l'importance de l'homogénéité ethnique des sujets à étudier. Dans un deuxième temps, nous avons montré que 4 gènes (MTHFR, fibrinogène, CETP, APOC3) appartenant à des voies métaboliques différentes, expliquent 20,6% de la variabilité de l'EIM chez les hommes alors que chez les femmes aucun marqueur génétique étudié n'a été associé à l'EIM. Ces résultats apportent des éléments supplémentaires dans la connaissance des facteurs pouvant moduler l'EIM des carotides chez des sujets sains. Nous avons mis en évidence que 4 gènes (APOB, APOE, APOC3, SELE) sont associés à la variabilité des lipides et que les effets génétiques expliquent jusqu'à 5,7% de leur variabilité chez les hommes et 9,0% chez les femmes. Des facteurs comme l'âge, le sexe, la consommation de tabac et la prise de contraceptifs oraux modulent l'effet de ces gènes. Nos résultats montrent également que l'effet bénéfique d'un allèle peut compenser l'effet non bénéfique d'un ou plusieurs autre(s) allèle(s) et/ou inversement, d'où l'importance de considérer simultanément l'influence de plusieurs marqueurs génétiques et de facteurs d'environnement. Finalement grâce à la structure familiale de notre population, nous avons étudié la ségrégation familiale de la concentration de l'apoE. Le polymorphisme commun de l'APOE explique 48% de la variabilité génétique et le gène de l'APOC3 en explique 1%. Nous avons montré que la variance d'environnement spécifique augmente avec l'âge seulement chez les hommes et que la variance génétique et la variance d'environnement commun ne dépendent ni du sexe ni de l'âge. L'ensemble des résultats renforce l'idée que les hommes et les femmes n'ont pas les mêmes prédispositions vis à vis des maladies cardiovasculaires et qu'il est nécessaire de les séparer dans les études. Il ressort de ce travail que parmi les 15 gènes étudiés, ceux de l'APOB, l'APOC3, l'APOE, la MTHFR et SELE sont des candidats à retenir dans les études futures de profil génétique de risque cardiovasculaire. Les gènes de l' APOE et de l' APOC3 sont d'autant plus des candidats de choix dans la mesure où nous avons montré que leurs effets sont modulés par l'environnement et ainsi, les individus en modifiant leurs habitudes de vie peuvent agir sur l'effet de ces gènes et ainsi réduire leur risque de développer des pathologies cardiovasculaires.

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  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire de santé (Paris). Pôle pharmacie, biologie et cosmétologie.
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  • Bibliothèque : Université de Lorraine (Nancy, Meurthe-et-Moselle). Direction de la Documentation et de l'Edition - BU Santé - Pharmacie-Odontologie.
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