Synthèse, ex pool chiral, d'imidazolo-sucres, inhibiteurs de glycosidases et de glycosyltransférases.

par Vincent Gessier

Thèse de doctorat en Chimie

Sous la direction de Jacques Streith.

Soutenue en 2001

à Mulhouse .


  • Résumé

    Les glycosidases sont des enzymes qui catalysent l'hydrolyse des liaisons glycosidiques d'oligo et de polysaccaharides et jouent à ce titre un rôle important dans de nombreux processus biologiques. De par leur structure, les imidazolo-sucres synthétisés dans notre laboratoire sont considérés comme des analogues de l'ion oxocarbénium cyclique qui est l'intermédiaire réactionnel admis, rencontré lors de cette réaction d'hydrolyse. Il n'est donc pas tout à fait surprenant qu'un certain nombre de ces structures présentent des propriétés inhibitrices intéressantes de glycosidases. L'introduction d'une nouvelle méthodologie de synthèse, qui consiste en une réaction de couplage entre une copule imidazole métallée et un aldose, nous a permis de préparer un certain nombre de nouveaux imidazolo-sucres possédant différentes configurations et/ou fonctionnalités. Cette réaction a tout d'abord été appliquée à la synthèse de l'imidazolo-L-galacto-[1,5]-pipéridinose et à la synthèse inattendue du 4'-(a-L-lyxofuranosyl) imidazole au départ du tri-O-benzyl-ribofuranose. A partir de la vitamine C, nous avons préparé deux aldéhydes, de configuration L-thréo et L-érythro. La réaction de couplage appliquée à ces deux dérivés nous a permis de synthétiser divers 2'-imidazolyl-sucres linéaires qui cnduisent, selon deux stratégies de cyclisation différentes, à 4 dérivés pyrrolidiniques en série D ainsi qu'à 4 dérivés pipéridiniques en série L. Les différents imidazolo-sucres ont ensuite été testés sur 7 glycosidases commerciales. Les inhibitions observées sont pour la plupart modestes mais plutôt sélectives à une ensyme spécifique. Par la suite, nous nous sommes intéressés à la fonctionnalisation de la partie imidazole de nos molécules pour en faire des inhibiteurs potentiels de glycosyltransférases. A cet effet, nous avons introduit un groupement citronellyl-mono-phosphonate sur l'imidazolo-D-arabina-[1,2]-pyrrolidinose dans le but de préparer un inhibiteur potentiel d'arabinosyltransférases.


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Informations

  • Détails : 217 f.
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. f. 209-217

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  • Bibliothèque : Université de Haute-Alsace (Mulhouse). Service Commun de Documentation. Section Sciences et Techniques.
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