Energétique et dynamique structurale des interactions des récepteurs des oestrogènes humains

par Emmanuel Margeat

Thèse de doctorat en Sciences de la vie et de la santé. Biologie moléculaire et biochimie

Sous la direction de Catherine Royer.


  • Résumé

    Les récepteurs des estrogènes sont impliqués dans la croissance et la différenciation des tissus reproductifs. Ce sont des facteurs de transcription inductibles qui se lient à des séquences spécifiques d'ADN situées en amont du gène régulé. En réponse à la liaison de molécules agonistes ils interagissent avec des protéines co-activatrices, conduisant par la suite au recrutement de l'ensemble de la machinerie transcriptionnelle. Une compréhension fine des mécanismes d'activation transcriptionnelle par les récepteurs nucléaires en général nécessite, outre des informations structurales, la caractérisation des paramètres énergétiques gouvernant ces interactions macromoléculaires. Nous avons utilisé dans ce travail la spectroscopie de fluorescence pour étudier les interactions in vitro entre les récepteurs des oestrogènes a et b recombinants purifiés, et leur ADN cibles, leur ligands et certains coactivateurs. Nous avons pu mettre en évidence les caractéristiques thermodynamiques de la liaison de ER à un ADN fluorescent. Le rôle énergétique joué par les différentes bases de l' élément de réponse a été quantifié, et le rôle pouvant être joué par les ligands sur la multimérisation du récepteur a été mis en évidence. De plus, nous avons caractérisé les interactions entre ER a et ß entiers ainsi que le domaine de liaison de l'homme isolé ( ERaHBD) d'une part, et des fragments des cofacteurs TIF1a , SRC-1 et TIF-2 d'autre part. Les expériences d'anisotropie de fluorescence et de spectroscopie de corrélation de fluorescence sur molécule unique conduites à l'aide du fragment SRC-1570-780 marqué par un fluorophore ont démontré sans ambiguïté une stœchiométrie de 1 molécule de SRC-1 par dimère de Era. Nous avons également déterminé l'affinité de ces interactions en présence de différents agoniste, et nous avons pu montrer l'importance de la structure de ceux-ci sur l'affinité d'interaction, indépendamment de leurs propres affinités pour le récepteur.


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Informations

  • Détails : 1 vol. (143 p.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. f 132-143

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  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire. Section Pharmacie.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : TP 2001.MON-16
  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire de santé (Paris). Pôle pharmacie, biologie et cosmétologie.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : MFTH 3759
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