Etude structurale par cristallographie de p14 TCL1, une oncoprotéine impliquée dans les leucémies prolymphocytaires-T

par François Hoh

Thèse de doctorat en Sciences de la vie et de la santé. Biochimie, biologie cellulaire et moléculaire

Sous la direction de Herman Van Tilbeurgh.


  • Résumé

    Les réarrangements chromosomiques, comme les translocations et inversion de gènes, sont souvent à l'origine des hémopathies. Dans les lymphocytes B et T, ces translocations ont souvent lieu pendant le processus normal de recombinaison des gènes du TCR (T Cell Receptor). Deux proto-oncogènes TCL1 et MTCP1 ont été identifiés comme étant impliqués dans certaines leucémies des cellules T comme la leucémie prolymphocytaire T de phénotype mature (LPL-T) ou la leucémie lymphocytaire chronique T (T-CLL). Suite aux translocations avec les gènes du TRC, TCL1 et MTCP1 se retrouvent dérégulés induisant une surexpression des protéines correspondantes. Le gène MTCP1 code pour une oncoprotéine de 13 kDa ( p13 MTCP1) et le gène TCL1 pour une oncoprotéine de 14 kDa (p14 TCL1). Ces deux oncoprotéines sont très homologues (40% d'identité de séquence) et n'ont aucune homologie de séquence significative avec d'autres protéines connues. Par conséquent, p13MTPC1 et p14TCL1 forment une nouvelle famille d'oncoprotéines. La fonction exacte de p14TCL1 est encore mal connue et nous avons déterminé sa structure par cristollagraphie afin d'aider à la compréhension de son mécanisme d'action. Elle présente comme p13MTCP1 (dont la structure a été résolue par RMN), un repliement original. : un tonneau b de huit brins formé par deux feuillets bà quatre brins antiparallèles reliés par une boucle flexible de vingt résidus. L'étude structurale de p14TCL1 (potentiels de surface, analogie structurale avec d'autres protéines) n'a pas suffit à lever le voile sur son mode d'action au niveau oncogenèse. Récemment, ce mécanisme d'action de p14TCL1 a été partiellement découvert. Elle interagit avec le domaine PH (Pleckstrin homologie) de la protéine AKT/PKB qui joue un rôle essentiel dans la régulation cellulaire par inhibition de l'apoptose. Il a été montré que l'interaction de p14 TCL1 avec AKT (via son domaine PH) avait pour effet l'activation AKT. Depuis peu, nous avons entrepris la résolution de la structure du complexe p14TCL1/PHAKT. Il sera alors possible de déterminer et de décrire au niveau moléculaire cette interaction.


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Informations

  • Détails : 1 vol. (188 p.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. f 166-188

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  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire. Section Pharmacie.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : TP 2001.MON-12
  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire de santé (Paris). Pôle pharmacie, biologie et cosmétologie.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : MFTH 2892
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