Régulation de l'expression des chaînes lourdes d'immunoglobulines : structure de la région 3' flanquante du locus

par Eric Pinaud

Thèse de doctorat en Biologie - Sciences - Santé

Sous la direction de Michel Cogné.

Soutenue en 2001

à Limoges , en partenariat avec Université de Limoges. Faculté des sciences et techniques (autre partenaire) .

    mots clés mots clés


  • Résumé

    Chez la souris, la region situee en 3 des genes de chaines lourdes d'immunoglobulines est connue pour participer a la regulation du locus (on la definit comme une region de controle du locus ou lcr). Lorsque nous avons initie ces travaux, aucun element activateur equivalent n'avait ete mis en evidence dans les regions 3 du locus humain. La premiere partie de ces travaux de these a consiste en la caracterisation d'elements cis-activateurs situes en 3 du gene 1 humain, nous avons montre que ces elements etaient egalement presents en aval du gene 2. Dans cette etude, un polymorphisme de taille de fragment de restriction a ete observe en aval du gene 1 et a pu etre correle a un polymorphisme de sequence de l'activateur hhs1,21. Ce dernier polymorphisme est lie a la presence d'un nombre variable de regions repetees (vntr) contenant des sites de fixation pour des facteurs nucleaires. Une etude realisee chez des patients atteints de maladie de berger (insuffisance renale par depots renaux d'iga, associee a une hyperproduction de cet isotype) montre qu'un allele de hhs1,2 correle a une progression plus rapide de la maladie. La presence de quatre elements activateurs transcriptionnels dans la region situee en 3 du locus igh de souris (hs3a, hs1,2, hs3b et hs4) peut sous-entendre des synergies entre ces differents elements. Nous avons recherche l'effet activateur transcriptionnel de constructions incluant des activateurs de la lcr 3 igh en combinaisons entre eux (selon une architecture comparable a celle du locus) ou avec l'activateur e. Ces constructions ont ete testees pour leur expression dans diverses lignees lymphoides correspondant a des stades differents de differenciation des cellules b. Parallelement, des etudes in vivo par deletion ou remplacement par un gene etranger (neor) des elements activateurs hs3a et hs1,2 ont montre que le remplacement par neor affectait les rearrangements de commutation de classe vers certains isotypes mais que la deletion nette de hs3a ou hs1,2 ne modifiait pas sensiblement le fonctionnement du locus. Il nous a donc paru interessant de cibler, par recombinaison homologue, les deux activateurs distaux hs3b et hs4 ; cette etude constitue la derniere partie de cette these. Le phenotype des animaux deficients simultanement pour les elements distaux hs3b et hs4 est marque par une alteration de la production de plusieurs isotypes (igg3 et igg2b, mais aussi igg2a, ige et iga) ; ce phenotype persiste chez les animaux dont le gene neor a ete elimine. Nous montrons que la deletion de la partie distale de la lcr affecte la commutation de classe et la transcription germinale des genes correspondants. Notre etude montre in vivo l'influence indiscutable de la partie distale de la lcr 3 igh sur plusieurs mecanismes conduisant a l'expression des chaines lourdes d'immunoglobulines.


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  • Détails : 106 p., 6 p., 28 p., [44] p

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  • Bibliothèque : Université de Limoges (Section Sciences et Techniques). Service Commun de la documentation.
  • Disponible pour le PEB
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