Synthèse d'anologues de nucléosides cyclobuténiques et diéniques

par Cécile Hubert

Thèse de doctorat en Chimie

Sous la direction de François Huet.

Soutenue en 2001

à Le Mans .


  • Résumé

    Lors de cette étude, la synthèse de nouveaux analogues de nucléosides cyclobuténiques et diéniques à visée antivirale et antitumorale a été réalisée. La 2-oxabicyclo[2. 2. 0]hex-5-èn-3-one s'est avérée l'intermédiaire clé dans la synthèse d'un premier type d'analogues cyclobuténiques. Sa très grande instabilité thermique ne nous a pas permis d'obtenir l'analogue souhaité. Cependant, nous avons testé la réactivité de la double liaison et nous avons mis en évidence, par différentes expériences RMN, que la bromosélénation s'effectue de façon régio- et stéréosélective. La deuxième partie de ce travail a été consacrée à l'élaboration d'analogues dans lesquels le nombre d'atomes de carbone entre la base hétérocyclique et le groupement hydroxyle est identique à celui dans le Carbovir. La substitution d'une base purique (adénine) ou pyrimidique (thymine) sur un mésylate cyclobuténique a conduit pour la première fois aux analogues souhaités. Un des inconvénients majeurs de cette méthode est de provoquer, dans le cas de l'adénine, la formation d'un mélange d'isomères, difficilement séparables. L'isomère N-9 a pu We isolé et a fait l'objet d'études complémentaires par RMN. Afin d'éviter le problème de régioisomérie, la construction des bases hétérocycliques a été réalisée avec succès. Toutefois, le nombre élevé d'étapes requises par cette méthode, nous a amenés à envisager un autre schéma réactionnel en vue d'une synthèse en série optiquement active. Ainsi, l'introduction des bases azotées par la réaction de Mitsunobu a conduit aux analogues cible avec un bon rendement global, tout en évitant la formation d'un mélange d'isomères dans le cas de l'adénine. Après optimisation de la réaction d'acylation énantiosélective du diol cyclobuténique par la lipase de Pseudomonas fluorescens, la réaction de Mitsunobu a été de nouveau appliquée. Les analogues cyclobuténiques de la thymine et de l'adénine ont pu être alors obtenus en série optiquement active. Dans une dernière partie, la synthèse d'analogues de nucléosides de structure diénique a été décrite. Les différentes étapes qui conduisent à un alcool allylique, intermédiaire clé de cette synthèse ont été successivement mises au point. Encore une fois, la réaction de Mitsunobu a permis d'accéder de manière efficace aux analogues diéniques de la thymine et de l'adénine.

  • Titre traduit

    Synthesis of cyclobutenic and dienic nucleoside analogues


  • Résumé

    This work dealt with the synthesis of cyclobutenic and dienic nucleoside analogues. These compounds may act as potential antitumor and antiviral agent. We tried to use the 2-oxabicyclo[2. 2. 0]hex-5-en-3-one as a key intermediate in the course of the synthesis of a first type of cyclobutenic analogues. Its thermal unstability didn't allow us to obtain the expected analogue. However, the reactivity of the double bond was tested with respect to different reactions. We proved, by several NMR experiments that the bromoselenation occured regio-and stereoselectively. The second part of this work was devoted to the synthesis of nucleoside analogues with the same number of carbon atom as Carbovir. The puric (adenine) or pyrimidic (thymine) base substitution on a cyclobutenic mesylate led for the first time to the target compounds. One of the major drawbacks of this method was that it provided a mixture of isomers, which were hardly separated. The major N-9 isomer could be isolated and was identifiedby different NMR experiments. In order to avoid this problem of regiochemistry, the construction of the heterocyclic base was achieved. However, the high number of steps required by this method, led us to envisage another reactional pathway for an enantioselective synthesis. Thus thé introduction of the heterocyclic base by the Mitsunobu reaction provided the expected analogues in a good overall yield. The N-9 isomer was only obtained in the case of adenine. The enantioselective acylation of the cyclobutenic diol was optimised and the Mitsunobu reaction was applied once again. The cyclobutenic analogues of thymine and adenine were obtained in an enantioselective way. In the last part, the synthesis of the dienic nucleoside analogues was described. The several steps leading to an allylic alcohol, the key intermediate of this synthesis, were successively optimised. Once again, the Mitsunobu reaction provided the adenine and thymine dienic analogues in an efficient way.

Consulter en bibliothèque

La version de soutenance existe sous forme papier

Informations

  • Détails : 1 vol. (216 p.)
  • Annexes : Bibliogr. p. 211-216

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Université du Maine. Service commun de documentation. Section Sciences.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : 2001LEMA1004
Voir dans le Sudoc, catalogue collectif des bibliothèques de l'enseignement supérieur et de la recherche.