Une nouvelle famille d'intercalants-alkylants de l'adn - synthese et etude de derives d'acridines

par FRANCK CHARMANTRAY

Thèse de doctorat en Sciences médicales

Sous la direction de Martine Demeunynck.

Soutenue en 2001

à Grenoble 1 .

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  • Résumé

    Ce travail s'inscrit dans un programme de recherche dedie a la conception de nouveaux agents intercalants-alkylants de l'adn, par fonctionnalisation du noyau acridine. La premiere partie de notre travail a porte sur la synthese et l'etude de composes modeles de type 4-hydroxymethyl-3-aminoacridine. Des reactions de solvolyse dans des alcools, de formation d'adduits covalents drogue-nucleoside et enfin de fixation covalente sur adn ont ete realisees sur les composes synthetises. Nous avons montre que les derives etudies sont des precurseurs de quinone-imine-methide, intermediaire hautement electrophile, genere in situ par catalyse acide intramoleculaire, et susceptible de reagir avec les sites nucleophiles des bases nucleiques. Dans la seconde partie, nous avons etudie la reactivite de la 3-aminoacridine et de la 3,6-diaminoacridine en substitution electrophile aromatique pour acceder a des molecules presentant la fonction amine ortho hydroxymethylee, mais aussi differents substituants sur le noyau acridine. Pour cela, nous avons introduit des groupes electroattracteurs (modification du pka) et/ou encombrants (accessibilite), de facon a moduler la reactivite des molecules. Dans la troisieme partie, nous avons tire profit de la reactivite des quinone-imine-methide vis-a-vis de l'addition nucleophile pour synthetiser de nouveaux polycycles hetero aromatiques mixtes entre acridine et phenantroline. Nous avons ainsi etudie l'interaction de bases de troger derives d'acridine et de phenantroline avec l'adn. Dans la quatrieme partie, nous avons evalue les proprietes biologiques et pharmacologiques des molecules synthetisees comme agents cytotoxiques sur cellules cancereuses. Les resultats obtenus in vitro montrent l'interet de cette nouvelle famille d'intercalants-alkylants de l'adn comme anticancereux.


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Informations

  • Détails : 225 p.
  • Annexes : 115 ref.

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