Proteolyse matricielle et cancer de vessie equilibre gelatinases/ngal/timp-1

par FREDERIQUE MONIER

Thèse de doctorat en Sciences médicales

Sous la direction de Françoise Morel.

Soutenue en 2001

à Grenoble 1 .

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  • Résumé

    Les metalloproteinases matricielles (mmps) sont impliquees dans tous les processus de proteolyse matricielle, qu'ils soient physiologiques ou pathologiques. Au cours du developpement tumoral dans le cancer de vessie, le passage au travers de la membrane basale depend de deux mmps : les gelatinases a et b (mmp-2 et mmp-9). Une methode de purification par electrophorese preparative a permis de caracteriser les differentes formes de gelatinases urinaires et de montrer que les taux de gelatinase augmentent significativement dans le cancer de vessie alors que les inhibiteurs tissulaires associes (timp-1 et timp-2) diminuent ; les rapports mmps/timps, reflet de l'equilibre proteases/inhibiteurs, sont proposes comme marqueurs de diagnostic et de pronostic (seuil 0,9%). Parallelement a cette etude, la ngal (neutrophil gelatinase associated lipocalin), une lipocaline qui forme avec la mmp-9 un complexe dimerique, a ete mise en evidence dans les urines. Nous avons montre que l'excretion de ngal dans les urines est un marqueur d'evolution du cancer de vessie : son taux diminue significativement pour les tumeurs de mauvais pronostic. Une approche plus fondamentale de l'etude du timp-1 a permis d'aborder ses differents roles dans des modeles cellulaires (rt 112 et t 24) de cancer de vessie. Nous avons montre, dans des experiences in vitro de migration cellulaire a travers une couche de matrigel que le timp-1 est un inhibiteur de l'invasion tumorale. Ainsi, le timp-1 penetre dans ces cellules : il pourrait exercer une regulation de type autocrine ou paracrine. La proteine hybride egfp-timp-1 fluorescente a ete visualisee par microscopie au cours de sa penetration et de son adressage nucleaire. Ces experiences de ciblage nucleaire du timp-1 suggerent un role pour le timp-1 dans la regulation des cellules tumorales, role qui reste a elucider.

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Informations

  • Détails : 188 p.
  • Annexes : 215 ref.

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