Etude des mecanismes de resistance a l'apoptose induite par la voie cd95 dans les lymphomes malins non-hodgkiniens

par MARIA MAGDALENA IRISARRI

Thèse de doctorat en Sciences médicales

Sous la direction de Jean-Jacques Sotto.

Soutenue en 2001

à Grenoble 1 .

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  • Résumé

    Des alterations au niveau de l'homeostase des cellules b, comme l'augmentation de la proliferation ou la diminution de la mort cellulaire sont a l'origine du developpement clonal des cellules b tumorales. L'apoptose mediee par le systeme cd95/cd95l joue un role essentiel dans la regulation de la reponse immune des cellules b. Des anomalies dans le processus apoptique pourraient etre impliquees dans la lymphomagenese. Afin d'etudier les mecanismes moleculaires impliques dans la resistance des lmnh a l'apoptose induite par cd95, nous avons utilise comme modele, deux lignees cellulaires derivees de lmnh et etablies dans le laboratoire, b593 et br97. Nous avons montre que les deux lignees expriment cd95, mais b593 est sensible a l'induction de l'apoptose par cette voie tandis que la br97 est completement resistante. La lignee cd95-resistante, en presence des inhibiteurs de la synthese proteique ou de la transcription, devienne sensible a cd95, les caspases-8 et -3 sont activees et l'expression de l'inhibiteur apoptotique c-flip est diminuee. Enfin, nos resultats montrent que dans la lignee br97 il y a formation du complexe disc avec incorporation de fadd, caspase-8 et c-flip. L'ensemble de nos resultats nous permette donc de conclure que dans la lignee br97, la resistance a l'induction de l'apoptose par la voie cd95 est due au blocage de l'activation de la caspase-8 par c-flip au niveau du disc. La resistance a cd95 due a une forte expression de c-flip endogene dans la lignee br97, nous a suggere que le meme mecanisme puisse etre implique dans des cellules tumorales fraiches de lmnh. Nos resultats montrent que les lmnh de differents types histologiques et les lymphocytes b normaux expriment cd95 mais sont resistants a l'apoptose induite par cette voie. Les proteines fadd et les caspases-8 et -3 sont exprimees dans les cellules b tumorales et normales, cependant la caspase-8 n'est pas activee dans ces cellules. En ce qui concerne c-flip, il est present dans les lymphocytes b normaux mais absent dans la majorite des lmnh. Par ailleurs l'analyse de la formation du disc, dans plusieurs lymphomes, a indique une absence du complexe tandis qu'il est present dans les cellules b normales. Enfin, les cellules tumorales, a difference des cellules normales, ne sont pas sensibilisees a cd95 apres stimulation par cd40l en presence d'un inhibiteur de synthese proteique. Ces observations indiquent l'existence d'un mecanisme complexe de resistance a l'apoptose induite par cd95 dans les cellules tumorales : d'une part, l'absence de formation du disc et d'autre part, un autre blocage de la voie cd95, sans l'intervention de c-flip. En definitive, dans les cellules tumorales plusieurs anomalies pourraient s'additionner conduisant au blocage de la voie de signalisation-cd95.

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Informations

  • Détails : 160 p.
  • Annexes : 309 ref.

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