Syntheses d'oligonucleotides antisens marques par des emetteurs gamma. Applications diagnostiques

par NICOLAS CHARVET

Thèse de doctorat en Sciences médicales

Sous la direction de Amaury Du Moulinet d'Hardemare.

Soutenue en 2001

à Grenoble 1 .

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  • Résumé

    L'objectif de ce travail est la mise au point d'oligonucleotides permettant la detection et donc le diagnostic par scintigraphie d'anomalies cellulaires. La strategie d'oligonucleotides antisens est fondee sur la reconnaissance specifique entre un odn et sa cible grace aux interactions de type watson-crick developpees entre les bases azotees. La chimioresistance issue de la surtranscription et surtraduction du gene mdr1 peut etre decelee par detection de son arnm grace a un odn antisens marque a l'aide d'emetteurs. Le marquage des odn a ete envisage soit avec de l'iode-125, soit avec un metal radioactif tel que le technetium-99m. Dans cet objectif, nous avons realise la synthese de trois phosphoramidites phenoliques pouvant etre incorpores durant la synthese des odn. Le premier phosphoramidite derive de la thymidine fonctionnalisee par la tyrosine facilitant l'iodation electrophile, le second a necessite la mise au point d'une reaction de c-glycosylation entre un derive du 2-desoxyribose et un ether silyle du phenol. Le troisieme est une simplification extreme du nucleotide en remplacant le squelette osidique par le glycerol. La synthese des odn modifies aux deux extremites a ete effectuee, le marquage de ces sondes avec de l'iode-125 a ete realise. Les rendements de marquage sont tres bon (88% a 90%), la purete radiochimique est excellente (>95%). La synthese de chelatant du technetium (ou du gallium) a necessite l'amelioration des rendements de formation de la 5,5-dimethylthiazolidin-2-one, ce qui nous a permis d'obtenir un nouveau type de ligand nos fonde sur la fonction phenol. Un ligand nos 2 a egalement ete synthetise par reaction d'amination reductrice entre une amine benzylique formee au cours d'une reaction de

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Informations

  • Détails : 220 p.
  • Annexes : 161 ref.

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