Synthèse d'un nouvel agent anticancéreux pentacyclique aromatique sous sa forme perméthylée

par Arnaud Piettre

Thèse de doctorat en Chimie

Sous la direction de Yves Gimbert.

Soutenue en 2001

à l'Université Joseph Fourier (Grenoble) .

    mots clés mots clés


  • Résumé

    Cette thèse est consacrée à la synthèse de l'hypoxyxylérone (sous sa forme pentaméthylée), un nouveau composé pentacyclique aromatique isolé du champignon Hypoxylon fragiform et qui présente in vitro d'importantes propriétés anticancéreuses par inhibition de la topoisomérase I. La stratégie mise en œuvre repose sur la formation d'une xanthone intermédiaire, obtenue régiosélectivement par cyclisation d'une naphtonaphtone en milieu basique. Cette dernière est elle-même formée à partir d'un ester par un ré arrangement d'homo-Fries anionique. Le couplage entre deux entités naphtaléniques fonctionnalisées dans les positions 1, 2, 3, 6 et 8 permet d'accéder dans les conditions de Mitsunobu à l'ester désiré. A partir de la xanthone, une étape de réduction en xanthène et une oxydation de type Saegusa-Ito permettent d'obtenir l'hypoxyxylérone dont les hydroxyles sont protégés par des groupements méthyles. Cette synthèse convergente comporte 20 étapes selon la voie linéaire la plus longue avec un rendement global de 4,9 %.


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  • Titre traduit

    Synthesis of a new anticancer pentacyclic aroatic compound in methylated form


  • Résumé

    This thesis concerns the synthesis of hypoxyxylerone (in methylated form), a new pentacyclic aromatic compound isolated from the fungus Hypoxylon fragiform and possessing significant cytotoxic activity in vitro by inhibition of topoisomerase 1. The strategy that has been employed is based on the formation ofaxanthone intermediate, obtained regioselectively from a naphtonaphtone precursor by cyclisation under basic conditions. This latter derivative is produced from an ester through an anionic homoFries rearrangement. The ester, in turn, is prepared from two naphthalenes units substituted in the 1,2,3,6 and 8 positions un der Mitsunobu conditions. From the xanthone, a reduction to give the corresponding xanthene, followed by a Saegusa-Ito type oxidation, provides the hypoxyxylerone derivative in which aH of the hydroxyl groups are methyl-protected. This convergent synthesis entails 20 steps for the longest linear sequence and proceeds in 4. 9%.

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Informations

  • Détails : 136 p.
  • Notes : Publication autorisée par le jury

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  • Bibliothèque : Service interétablissements de Documentation (Saint-Martin d'Hères, Isère). Bibliothèque universitaire de Sciences.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : TS01/GRE1/0023
  • Bibliothèque : Service interétablissements de Documentation (Saint-Martin d'Hères, Isère). Bibliothèque universitaire de Sciences.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : TS01/GRE1/0023/D
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