Generation de dommages multiples au niveau des sites abasiques de l'adn. Synthese et etude de molecules specifiques

par ALAIN MARTELLI

Thèse de doctorat en Sciences médicales

Sous la direction de JEAN-FRANCOIS CONSTANT.

Soutenue en 2001

à Grenoble 1 .

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  • Résumé

    Le site abasique est une des lesions les plus frequentes de l'adn. Il est forme par des agents antitumoraux tels que les agents alkylants qui provoquent une quantite toxique de cette lesion. Notre travail a pour but la synthese de molecules capables de reconnaitre les sites abasiques et de provoquer un dommage a proximite. Ce projet s'inscrit dans une strategie de potentialisation des agents antitumoraux en generant des dommages multiples au niveau des sites abasiques dans le but d'interferer avec la reparation cellulaire. Les molecules mises au point sont basees sur la structure optimisee lors des precedents travaux du laboratoire pour la reconnaissance specifique des sites abasiques. Cette structure comporte une base nucleique reliee via une chaine polyaminee a un intercalant, la 9-amino-6-chloro-2-methoxyacridine. Nous avons modifie la partie acridine pour lui conferer une activite endommageante de l'adn susceptible de generer une lesion a proximite du site abasique. Trois familles ont ete obtenues : 1) famille des acridines photo-activables : la 9-amino-6-chloro-2-methoxyacridine a ete remplacee par trois autres noyaux acridines. 2) famille des derives nitrobenzamides : quatre molecules ont ete obtenues en fonctionnalisant le noyau acridine par le systeme nitrobenzamide, decrit dans la litterature comme agent de coupure photochimique de l'adn. 3) famille des derives 1,10-phenantroline : nous avons synthetise deux molecules comportant le noyau 1,10-phenantroline possedant une activite de coupure radicalaire de l'adn en presence de cuivre et d'un reducteur. Les composes ont ete testes sur plasmide pbr322 et sur oligonucleotide de synthese comportant un analogue stable du site abasique. Cette etude a permis de montrer que la plupart des molecules possede une activite endommageante de l'adn et que les lesions observees sont toutes localisees a proximite du site abasique.

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Informations

  • Détails : 170 p.
  • Annexes : 74 ref.

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