Caracterisation de mutants resistants a l'apoptose induite par privation en facteur de croissance

par ANNE-LAURE MATHIEU

Thèse de doctorat en Sciences biologiques fondamentales et appliquées

Sous la direction de Jacqueline Marvel.

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  • Résumé

    L'apoptose, ou mort cellulaire programmee, est un processus physiologique essentiel qui intervient entre autres durant le developpement embryonnaire et dans le maintien de l'homeostasie de l'organisme adulte. Dans les cellules de mammiferes, le controle de l'apoptose apparait complexe et implique de nombreux genes. Parmi ces genes figurent les caspases, apaf-1 et la famille bcl-2. A l'heure actuelle, la comprehension des mecanismes regulateurs de l'apoptose reste encore partielle. Nous etudions la regulation de l'apoptose dans une lignee cellulaire dependante de l'il-3. Dans ce but, des mutants obtenus par insertion retrovirale ayant acquis une resistance a l'apoptose induite par retrait d'il-3 sont caracterises. L'etude d'un mutant particulier (s4) a mis en evidence une activation constitutive de la voie pi3-kinase / akt. Cette voie est necessaire a la survie des cellules en absence d'il-3 et induit en aval une activation du metabolisme glycolytique ainsi qu'une inhibition du facteur de transcription fkhrl1. Nous avons montre que l'activation de cette voie suffit a l'inhibition de l'apoptose par privation en facteur de croissance, mais ne protege pas les cellules d'une mort par irradiation. Nous avons egalement mis en evidence que l'activation du metabolisme glycolytique est essentielle a la survie du mutant en absence d'il-3 car l'inhibition de la glycolyse induit une mort rapide de ces cellules. En parallele, nous avons localise le point d'integration du retrovirus et mis en evidence que le locus correspondant au facteur de transcription sp1 est rearrange dans le mutant s4. Ce rearrangement conduit a une expression constitutive de la proteine sp1 en absence d'il-3 et a une activite de transactivation de genes sous le controle de sp1. L'etude du phenotype de cellules baf-3 transfectees de facon stable avec le gene codant pour sp1 devrait nous permettre d'etablir si le phenotype du mutant s4 est du a l'activation constitutive de ce facteur de transcription.


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Informations

  • Détails : 221 p.
  • Annexes : 300 ref.

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  • Bibliothèque : Bibliothèque Diderot Sciences (Lyon).
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