Mécanismes moléculaires de l'influence des cytokines de la famille du Transforming Growth Factors-beta dans les pathologies du système nerveux central

• Auteur / Autrice : Fabian Docagne
• Direction : Alain Buisson, Denis Vivien
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
• Date : Soutenance en 2001
• Etablissement(s) : Caen

Mots clés

Mots clés contrôlés

Ischémie cérébrale

Maladies neurodégénératives

Activateur tissulaire du plasminogène

Alzheimer, Maladie d'

Facteurs de croissance transformants bêta

Résumé

L'idée que les cytokines peuvent participer au devenir du tisu cérébral dans des conditions pathologiques a émergé de travaux montrant une surexpression de certaines de ces molécules lors d'atteintes du système nerveux central. Toutefois, les mécanismes responsables des effets de ces cytokines restent mal caractérisés. Parmi ces cytokines, nous nous sommes intéressé au rôle des membres de la famille du Transforming growth factor-beta (TGF-beta) dans une pathologie aigue͏̈ - l'ischémie vérébrale - et une pathologie chronique - la maladie d'Alzheimer. Nous avons pu montrer que le TGF-beta était capable de protéger les neurones contre la toxicité induite par la stimulation excessive des récepteurs NMDA, phénomène en partie responsable de la mort neuronale au cours d'une ischémie. Nous avons démontré que cet effet neuroprotecteur nécessitait la production astrocytaire de l'inhibiteur de l'activateur du plasminogène (PAI-1) qui viendrait inhiber l'activateur du plasminogène (t-PA). L'étude des mécanismes d'action du t-PA sur la mort neuronale nous a appris que cette enzyme potentialisait la transmission glutamatergique par une interaction et un clivage d'une sous-unité TGF-beta augmenta la synthèse astrocytaire des ARNm du précurseur du peptide beta-̀amyloi͏̈de (betaA),un peptide jouant un rôle crucial dans le développement de cette pathologie. Cet effet du TGF-beta se fait par un mécanisme transcriptionnel, via une séquence comprise dans la région 5'UTR du promoteur et coduit à la production de peptide betaA par les astrocytes. Enfin, nous avons pu observer l'implication des facteurs de transcription Smad3, Spi et Sp3 dans ces différents effets du TGF-beta sur les astrocytes. L'ensemble de nos travaux démontre l'existence de rôles différents du TGF-beta dans les pathologies aigue͏̈s ou chroniques du système nerveux central et souligne l'implication des cellules gliales dans le développement de ces pathologies.