Resténose après angioplastie dans trois modèles de rats diabétiques et chez le rat normoglycémique

par Bogdan Catargi

Thèse de doctorat en Sciences biologiques et médicales. Biologie - Santé

Sous la direction de Thierry Couffinhal.

Soutenue en 2001

à Bordeaux 2 .


  • Résumé

    L'incidence élevée de la resténose après angioplastie du patient diabétique incite à explorer les mécanismes physiopathologiques qui peuvent en être la cause. Cependant l'étude de la particularité de la réponse de la paroi artérielle à l'angioplastie dans le contexte du diabète sucré se heurte au manque de modèle expérimental idéal pour l'étude de l'angioplastie d'une part et du manque de modèle animal mimant le diabète de type 2 d'autre part. Nous avons montré dans un premier temps que la resténose occlusive et non occlusive de l'artère carotide après angioplastie est significativement plus importante dans un modèle de rat présentant un diabète polygénique proche du type 2 (le rat GK), par rapport au rat normoglycémique. La resténose n'est pas reproduite dans le modèle de diabète induit par la streptozotocine, avec ou sans insuline. L'hyperplasie intimale est la principale cause de la resténose non occlusive chez le rat GK. Les expressions de la fibronectine, et de TGF-β constituants majeurs de la matrice extracellulaire, sont augmentées dans ce modèle. L'origine adventicielle des cellules qui constituent l'hyperplasie intimale a été confirmée dans un deuxième temps chez le rat normal. En réponse au traumatisme artériel, les cellules de l'adventice ont la capacité de se différencier en myofibroblastes, de proliférer et migrer vers la lumière artérielle. Dans un troisième temps, l'étude comparative de la réaction adventicielle a montré que la prolifération cellulaire est plus importante chez le rat GK et qu'elle est suppléée par une angiogenèse adventicielle. L'hyperplasie intimale est corrélée à la néoangiogenèse adventicielle. Les expressions des facteurs HIF-1α et de VEGF dans la paroi artérielle suggèrent que l'hypoxie adventicielle au moment de la compression de l'artère, possiblement majorée par la microangiopathie des vasa vasorum, en soit la cause. Ce résultat expérimental peut expliquer la fréquence accrue de la resténose chez le patient diabétique porteur de microangiopathie. D'autre part, bien que la causalité entre angiogenèse et hyperplasie ne soit pas établie par cette étude mais à la lumière de publications récentes, notre observation incite à la prudence pour l'utilisation du facteur proangiogénique VEGF dans le contexte du diabète sucré et de l'angioplastie.


  • Pas de résumé disponible.


  • Résumé

    Atheosclerotic stenosis and its ischemic complications lead to the need for arterial reconstruction. However, restenosis after baloon angioplasty that results from both intimal hyperplasia and arterial remodeling lead to restenosis, especially in the setting of diabetes mellitus. Therefore the study of restenosis in diabetes (a major cardiovascular risk factor) is of importance. However the ideal animal model to study restenosis on one hand and the animal model that mimics type 2 diabetes in humans on the other hand are still lacking. Furthermore, many of the potential mechanisms promoting restenosis in diabetic patients are related to elevated glucose or insulin levels, or both, but most of them are hypothetical. We have studied the rat carotid artery subjected to balloon injury in three models of diabetic rats (streptozotocin, streptozotocin treated with insulin and Goto-Kakizaki (GK), a genetic model of type 2 diabetes) in comparison of normal, normoglycemic rats. Arterial restenosis after balloon angioplasty was the highest in the GK rats. Intimal hyperplasia played the main role in the lumen loss after angioplasty together with the enhanced expression of TGF and fibronectin, whereas arterial remodeling was the main mechanism in the other models and in the normal rat. We further confirmed the implication of the adventitial layer in neointimal formation. Finally, we have shown that cell proliferation in the adventitial layer was the highest in the GK rat and that adventitial proliferation is supplied by an adventitial angiogenesis. We further found a close correlation between the intimal hyperplasia area and angiogenesis indexes in the adventitia layer. Accordingly, we have found enhanced expressions of HIF-1α (Hypoxia Inducible Factor) and VEGF (Vascular Endothelial growth Factor) suggesting a majpr role of hypoxia in arterial healing and restenosis after restenosis in the GK rat. In conclusion we have shown that intimal hyperplasia is the main mechanism of restenosis in a genetic model of type 2 diabetes, in accordance with most of clinical studies. We suggest a direct implication of the adventitial layer supplied by angiogenesis in restenosis. Even if causality is not established by our study, we suggest the use of recombinant VEGF with caution for revascularisation in the setting of diabetes, since the intimal hyperplasia may be enhanced.

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Informations

  • Détails : 105 p.
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : bibliogr. p.86 à 105

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  • Bibliothèque : Université de Bordeaux. Direction de la Documentation. Bibliothèque des Sciences du Vivant et de la Santé.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : CMTB 2001-918
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