Analyse structurale et fonctionnelle de l'intégrine plaquettaire αIIbβ3

par Sandrine Milet-Marsal

Thèse de doctorat en Sciences biologiques et médicales. Biologie - Santé

Sous la direction de François Bourre.

Soutenue en 2001

à Bordeaux 2 .


  • Résumé

    Les intégrines, molécules hétérodimériques formées de deux sous-unités α et β, constituent des récepteurs de surface pour diverses polécules adhésives assurant une fonction d'interaction cellule-cellule et cellule-matrice extracellulaire, les impliquant dans les phénomènes d'adhésion, d'étalement, de migration et de différentiation cellulaire. L'intégrine α¡¡bβ3, récepteur du fibrinogène et spécifique de la lignée mégacaryocytoplaquettaire, joue un rôle clé dans le processus d'agrégation plaquettaire. Un déficit quantitatif ou qualitatif de ce récepteur est responsable d'un syndrome hémorragique, la thrombasthénie de Glanzmann, maladie héréditaire autosomique récessive. Ce défaut provient d'anomalies d'un ou des deux gènes codant pour les sous-unités. Nous nous sommes surtout attachés aux mutations ponctuelles entraînant des substitutions d'acides aminés. Du fait de l'existence de domaines fonctionnels conservés au sein de ces deux sous-unités, l'étude de l'effet de certaines substitutions sur la fonction du récepteur α¡¡bβ3 nous a permis d'utiliser ce complexe comme modèle d'étude des intégrines. Un certain nombre de mutations ponctuelles identifiées au sein de notre laboratoire chez des patients thrombasthéniques, conduisant à des substitutions d'acides aminés conservés, nous ont servi pour l'étude de domaines particuliers du récepteur au fibrinogène : les sites de fixation du calcium de la sous-unité α qui en compte quatre, la séquence GFFKR cytoplasmique hautement conservée de cette sous-unité et le domaine riche en résidus cystéine de la sous-unité β. Des substitions de l'acide aminé, normalement présent, par d'autres résidus possédant des groupements chimiques de nature différente, nous ont permis d'appréhender son rôle dans l'assemblage, la maturation et l'expression membranaire du complexe α¡¡β3. Nous avons mis en évidence l'importance de l'acide aminé E324, localisé entre le 2ème et 3ème domaine de fixation du calcium de la sous-unité α¡¡b dans ces processus, ainsi que la nécessité des ponts disulfures C457 -C495 et C542 C547 de la région riche en cystéine de la sous-unité β3 dans ces mêmes phénomènes. Nous avons également constaté un rôle important de l'acide aminé R995 de la sésuence 990 GFFKR995 de la partie cytoplasmique de la sous-unité α¡¡b dans la régulation de l'état d'activation du récepteur.


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Informations

  • Détails : 247 p.
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. p.223-247

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  • Bibliothèque : Université de Bordeaux. Direction de la Documentation. Bibliothèque des Sciences du Vivant et de la Santé.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : CMTB 2001-916
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